Препарат для лікування цукрового діабету знижує ризик розвитку інфаркту міокарда та інсульту

Резюме. Але при цьому підвищує ризик ампутації

Цукровий діабет 2-го типу доведено асоційований зі значним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і патологій нирок. Встановлено, що застосування протидіабетичних препаратів групи інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу проявляє сприятливі ефекти на деякі показники, включаючи рівень глюкози в крові, артеріальний тиск, масу тіла, ниркову гемодинаміку, альбуминурию, а також може знизити ризик розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень, захворювань нирок і смерті.

Програма CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study - вивчення серцево-судинної оцінки канагліфлозіна), що складається з двох досліджень, була розроблена великою міжнародною групою вчених для оцінки серцево-судинної безпеки і ефективності канагліфлозіна і для оцінки балансу між будь-якими потенційними перевагами препарату і пов'язаними з ним ризиками , такими як інфекції сечостатевої системи, діабетичний кетоацидоз і переломи кісток. Дослідження CANVAS було ініційовано в грудні 2009 р до схвалення цього лікарського засобу Управлінням з контролю за продуктами харчування і лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (US Food and Drug Administration - FDA) з початковою метою демонстрації безпеки канагліфлозіна по відношенню до серцево-судинній системі.

Надалі був спроектований CANVAS-Renal (CANVAS-R) як подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, яке аналізується спільно з CANVAS для виконання зобов'язань щодо забезпечення безпеки щодо серцево-судинної системи після схвалення регулюючим органом. CANVAS-R, який почався в 2014 р, був розроблений також і для оцінки впливу канагліфлозіна на деякі функції нирок. Інтегрований аналіз CANVAS і CANVAS-R проведено для максимізації виявлення ефектів канагліфлозіна на серцево-судинні і ниркові результати. Результати цього масштабного дослідження опубліковані 17 серпня 2017 року в «Журналі медицини Нової Англії» ( «The New England Journal of Medicine»).

У цих двох дослідженнях були задіяні 667 центрів в 30 країнах світу. Основні критерії включення випробовуваних були ідентичні в обох дослідженнях, при цьому учасниками стали чоловіки і жінки з встановленим на цукровий діабет 2-го типу (рівень глікозильованого гемоглобіну в діапазоні від ≥7,0 до ≤10,5%), у віці ≥30 років, з історією симптоматичного атеросклеротичного серцево-судинного захворювання, а також учасники віком ≥50 років з наявними двома або більше наступними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань: тривалість цукрового діабету не менше 10 років, рівень систол чеського артеріального тиску> 140 мм рт. ст. з одночасним застосуванням одного або декількох антигіпертензивних лікарських засобів, куріння під час дослідження, мікро- або макроальбумінурія, рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності <1 ммоль / л (<38,7 мг / дл). Також враховували деякі додаткові критерії.

Учасники CANVAS були рандомізовані в співвідношенні 1: 1: 1 для прийому канагліфлозіна в дозі 300 мг, 100 мг і плацебо, а учасники CANVAS-R були розподілені 1: 1 для прийому канагліфлозіна, що вводиться в початковій дозі 100 мг / сут, а при необхідності - її підвищенні до 300 мг, починаючи з 13-го тижня, і плацебо. Застосування при необхідності іншої фонової терапії для управління глікемії і контролю інших факторів ризику грунтувалося на передовій практиці, встановленої відповідно до місцевими керівними принципами.

Первинними наслідками вважали випадки смерті від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда або інсульт. Вторинними кінцевими точками вважали летальний результат від будь-якої причини, смерть від серцево-судинних причин, прогресування альбумінурії, а також сукупність летального результату від серцево-судинних причин і госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Прогресування альбуминурии визначено як підвищення показника альбумінурії на 30%, зміна від нормоальбумінурія до мікроальбумінурії або макроальбумінурії, або від мікроальбумінурії до макроальбумінурії.

У двох зазначених дослідженнях брали участь в цілому 10 142 особи: 4330 в CANVAS і 5812 - в CANVAS-R. В цілому 9734 (96,0%) учасника завершили всі етапи випробувань. Середній вік учасників становив 63,3 року, 35,8% - когорта жіночої статі, середня тривалість цукрового діабету склала 13,5 року. Серед учасників у 22,6% відзначали мікроальбумінурію, у 7,6% - макроальбумінурія, у 65,6% - серцево-судинні захворювання на початку дослідження. В цілому 71,4% учасників CANVAS-R групи канагліфлозіна була підвищена доза цього лікарського засобу до 300 мг за час випробування.

В результаті встановлено, що пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і встановленим серцево-судинним захворюванням або з високим ризиком розвитку кардіоваскулярних подій, котрі застосовували канагліфлозін, мали значно нижчі показники настання первинного серцево-судинного результату в порівнянні з учасниками групи плацебо. Всі три компоненти первинного результату - смерть від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда та інсульт - показали точкові оцінки ефекту, які припускали користь, хоча окремі ефекти не досягнули статистичної значущості. Результати також показали, що у пацієнтів, які отримували канагліфлозін, визначається дещо нижчий ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності, прогресування альбумінурії та істотного порушення функції нирок, ніж у випробовуваних, які отримували плацебо.

Відзначається, що серйозні побічні ефекти були менш поширені серед учасників групи канагліфлозіна, ніж у осіб групи плацебо, а несприятливі події, що ведуть до припинення прийому лікарського засобу, істотно не відрізнялися між групами. Однак виявлено більш високий ризик ампутації пальців стопи, безпосередньо стопи або нижньої кінцівки серед учасників групи канагліфлозіна в порівнянні з групою плацебо (6,3 проти 3,4 учасників з ампутацією на 1000 пацієнтів-років, що відповідає коефіцієнту ризику 1,97). Найвищий абсолютний ризик ампутації відзначений серед пацієнтів, у яких в анамнезі є ампутація або встановлені захворювання периферичних судин, але відносний ризик ампутації в групі канагліфлозіна в порівнянні з плацебо був однаковим в зазначених підгрупах.

Відзначається, що в ході справжніх досліджень вчені не виявили понад високі ризики розвитку гіпоглікемії, гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності, панкреатиту, злоякісних новоутворень або венозної тромбоемболії у випробовуваних в групі канагліфлозіна при порівнянні з групою плацебо. Частота всіх випадків переломів кісток була вище при застосуванні канагліфлозіна, ніж плацебо (15,4 проти 11,9 учасників з переломами на 1000 пацієнтів-років, коефіцієнт ризику 1,26). Спостерігалося лише невелика кількість випадків розвитку діабетичного кетоацидозу при застосуванні канагліфлозіна і плацебо (0,6 проти 0,3 учасника з зазначеним подією на 1000 пацієнтів-років відповідно, коефіцієнт ризику 2,33).

Несприятливі ефекти, які спостерігаються в процесі обох комплексних досліджень, в цілому відповідають відомому профілю безпеки канагліфлозіна і інших представників групи інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу. Збільшення кількості випадків ампутації виявлено вперше, але точні механізми розвитку цих явищ залишаються невідомими. Підвищення частоти переломів кісток описано раніше для канагліфлозіна, але надлишок випадків переломів кісток, зазначений в CANVAS, що не спостерігався в CANVAS-R. При цьому немає чіткого пояснення відмінностей у ризику перелому кісток між двома дослідженнями, які безпосередньо включали зіставні групи пацієнтів і оцінювали один і той же втручання.

Автори акцентують увагу, що випробувальна програма має певні обмеження, головним з яких є помірна кількість подій для багатьох важливих результатів - зокрема, невелике число випадків захворювань нирок у термінальній стадії. Відносно невелика частка учасників з встановленим захворюванням нирок також обмежує узагальнення цієї популяції, а велика кількість аналізів і відносно невелика кількість подій підвищують ризик отримання хибнопозитивних результатів. Припинення рандомизированной терапії і більш широке застосування інших антігіперглікеміческого лікарських засобів в групі плацебо під час програми дослідження є вірогідним поясненням зближення граничних рівнів глікозильованого гемоглобіну в крові учасників з плином часу і, можливо, призвело до недооцінки будь-яких переваг і ризиків, пов'язаних з канагліфлозіном.

Резюмуючи отримані результати, дослідники прийшли до висновку, що проведені випробування продемонстрували, що серед пацієнтів з встановленим на цукровий діабет 2-го типу і у яких визначається підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, у хворих, які отримували канагліфлозін, був значно нижчий ризик смерті від серцево судинних причин і ризик розвитку нефатального інфаркту міокарда або інсульту в порівнянні з тими випробуваними, хто отримував плацебо, але в той же час виявлено і більший ризик ампутації пальців стопи, непос редственно стопи або нижньої кінцівки.

Рекомендуємо звернути увагу на дослідження різних видів інсуліну, яке показало їх різну ефективність і безпеку .

• Neal B., Perkovic V., Mahaffey KW et al. (2017) Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med., 377 (7): 644-657.

Олег Мартишін