Аертал. Застосування ацеклофенака в ревматологической практиці

Резюме. У статті російських авторів представлена ​​інформація про ефекти і механізми дії нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), загальні принципи їх призначення, а також характерних для цього класу лікарських засобів побічні ефекти. Наведено дані про ряд переваг препарату Аертал (ацеклофенак) перед іншими «стандартними» НПВП при лікуванні ревматичних захворювань.

У практиці поліклінічного лікаря одними з найбільш часто призначаються ліків є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) - група лікарських засобів, які мають протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну дію.

Основними показаннями для призначення НПЗП є:

• запальні артрити (ревматоїдний, реактивний, подагричний і ін.);
• серонегативні спондилоартропатии (анкілозуючийспондиліт, псориатическая артропатия і ін.);
• гостра ревматична лихоманка;
• хвороби м'яких тканин, болю в нижній частині спини (Low Back Pain);
• напади мігрені, ниркової та печінкової коліки;
• дисменорея, запальні захворювання придатків і ін .;
• посттравматична і післяопераційний біль.

Препарати цієї групи розрізняються по анальгетичної та протизапальної активності, побічних ефектів, шляхами введення і т.д., в зв'язку з чим є певні особливості їх призначення в залежності від клінічних проявів захворювання, віку хворих, прогнозованої тривалості лікування.

Особливо слід звернути увагу на те, що при прийомі НПЗП, особливо тривалому, можливий розвиток небажаних явищ - нудоти, неприємних відчуттів і болю в епігастральній ділянці, метеоризму, діареї. Одним із серйозних побічних ефектів НПЗП, що обмежують їх застосування, є розвиток НПЗП-індукованих гастропатій, що проявляються ерозіями (часто множинними) і виразками антрального відділу шлунка і / або дванадцятипалої кишки. Основними факторами ризику їх розвитку є літній вік хворих, наявність в анамнезі виразкової хвороби, шлунково-кишкової кровотечі або мелени, тривалий прийом високих доз НПЗП, прийом одночасно НПЗП і препаратів інших фармакологічних груп (глюкокортикоїдів, антикоагулянтів і ін.).

Дані численних клінічних досліджень свідчать про те, що частота виникнення несприятливих явищ з боку органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) при прийомі переважної більшості неселективних НПЗП досягає 30%, а госпіталізація пацієнтів похилого віку через розвиток виразки в 4 рази вище в порівнянні з особами тієї ж вікової групи, котрі приймають нестероїдні протизапальні засоби. На сьогоднішній день загальноприйнятим вважається факт, що немає абсолютно безпечних НПЗП, в зв'язку з чим вони можуть бути умовно поділені на 2 групи - з високим і низьким ризиком розвитку побічних ефектів з боку органів шлунково-кишкового тракту.

Серед інших несприятливих явищ у хворих при прийомі НПЗП можуть розвиватися запаморочення, безсоння, порушення кістково-мозкового кровотворення, що виявляється зниженням кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів в периферичної крові, підвищенням артеріального тиску. Можливо також несприятливий вплив на суглобовий хрящ внаслідок пригнічення проліферації хондроцитів.

За ступенем пригнічення основного ферменту - циклооксигенази (ЦОГ) все НПЗП підрозділяються на 2 групи - неселективні ( «класичні», «стандартні»), в рівній мірі ингибирующие продукцію ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (диклофенак, індометацин, ібупрофен та ін.) , і селективні (специфічні) інгібітори ЦОГ-2 - німесулід, мелоксикам, коксиби. Різна ступінь ефективності і пригнічення ЦОГ, а також варіабельність фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей НПЗП, мабуть, і лежить в основі пояснення (якщо не пояснює повністю) досить широкого спектра їх фармакологічної активності. Така функціональна гетерогенність застосовна також і до анальгетичною ефективності цих препаратів, хоча визначення НПЗП як «слабких анальгетиків» не зовсім коректно, враховуючи той факт, що при післяопераційних болях деякі НПЗП надають навіть більш виражений знеболюючий ефект, ніж опіоїдні анальгетики.

Аналгетичний ефект НПЗП не завжди можна пояснити тільки їх здатністю пригнічувати синтез простагландинів в периферичних тканинах. Зокрема, було встановлено, що деякі препарати групи нестероїдних протизапальних засобів, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр, перешкоджають «обробці» ноцицептивних сигналів у спинному мозку. Крім того, було показано, що ряд НПЗП можуть пригнічувати синтез простагландинів безпосередньо в центральній нервовій системі.

В останні роки широке застосування в амбулаторній практиці лікарів різних спеціальностей (терапевти, ревматологи, травматологи, гінекологи і ін.) Отримав ацеклофенак (Аертал) - дериват фенілоцтової кислоти, що володіє коротким періодом напіврозпаду (4 год) і гарною ефективністю, порівнянної з іншими «стандартними »НПЗП. Ацеклофенак пригнічує обидва ізоферменту ЦОГ з переважним пригніченням ЦОГ-2, а також пригнічує синтез ряду прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну-1 (ІЛ-1). Ацеклофенак швидко всмоктується в організмі - пікова концентрація препарату в крові досягається вже через 1-3 години після прийому, при цьому в синовіальній рідини вона становить близько 50% від плазмової. Елімінація препарату здійснюється переважно з сечею. Фармакокінетика ацеклофенака не змінюється з віком, що дуже важливо при призначенні його літнім хворим, а біодоступність не знижується при прийомі з їжею. Не виявлено взаємодії препарату з іншими фармакологічними засобами (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антикоагулянти і ін.), А при одночасному призначенні з діуретиками не відзначено змін артеріального тиску і осмолярності сечі.

Не було встановлено також негативних клінічних ефектів при спільному прийомі ацеклофенака з антидіабетичними препаратами, однак при тривалому прийомі НПЗП все ж іноді необхідна корекція дози цукрознижувальних препаратів. Спільний прийом ацеклофенака і варфарину приводив до деякого підвищення плазмової концентрації останнього, однак істотного впливу на показники коагулограми це не впливало. Не виявлено будь-яких змін при спільному прийомі ацеклофенака і метотрексату, широко використовується в комплексній терапії ревматичних захворювань в якості базисного препарату.

Терапевтична доза Аертал становить 200 мг / добу, підтримуюча - 100 мг / добу. Препарат рекомендується приймати після прийому їжі.

Режим дозування. Дорослим призначають всередину по 100 мг (1 таблетка) 2 рази на добу вранці і ввечері. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини.

З урахуванням того, що ацеклофенак широко використовується в клінічній практиці з 1992 р (в Росії препарат був зареєстрований у 2002 р), на сьогодні накопичено великий практичний досвід по його застосуванню при різних ревматичних захворюваннях. Була продемонстрована подібна ефективність ацеклофенака та інших неселективних НПЗП (диклофенак, піроксикам, напроксен) при ревматоїдному артриті (РА), остеоартроз (ОА), анкілозуючому спондиліті (АС) і ін. В експериментах на тваринах було показано, що ацеклофенак при рівній ефективності з « стандартними »НПВП робить набагато менший шкідливу дію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Так, його ульцерогенная доза в експерименті виявилася приблизно в 4 рази вище, ніж у диклофенаку, індометацину і напроксену.

Проведене порівняльне дослідження ацеклофенака і селективних НПЗП (целекоксиба і рофекоксибу) щодо придушення активності ЦОГ-1 і ЦОГ-2 в цільної крові людини показало, що ацеклофенак інгібує обидва ізоферменту, але переважно експресію ЦОГ-2 і, таким чином, за механізмом дії наближається до селективним. Доведено його здатність пригнічувати синтез ряду прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини α і ІЛ-1β), що має важливе значення при використанні його при запальних (РА, подагричний артрит, АС і ін.) І дегенеративних захворюваннях суглобів (ОА). Так, результати дослідження Y. Henrotin і співавторів (2001 г.) свідчать про потенційну здатність ацеклофенака впливати на процеси деградації матриксу хряща за рахунок пригнічення активності ІЛ-1β і стимуляції синтезу глюкозаміногліканів в хрящової тканини. Встановлено також стимулюючий вплив ацеклофенака на синтез антагоніста рецепторів ІЛ-1β в людських хондроцитах і придушення продукції матриксних металопротеїназ.

З урахуванням представлених даних застосування ацеклофенака при ОА є патогенетично обгрунтованим. Це підтверджують і дані дослідження H. Hajjaji і співавторів (2003), виконаного in vitro на хрящі, отриманому при оперативному лікуванні хворих ОА. Авторами було показано, що застосування целекоксибу на відміну від диклофенаку збільшувало число [3H] -PG молекул, що беруть участь в синтезі простагландинів хряща, а також підвищувало концентрацію знову синтезованих молекул гіалуронової кислоти. Подібні ефекти були виявлені і при використанні ацеклофенака, який в дослідженнях in vitro призводив до стимуляції синтезу глікозаміногліканів в хрящової тканини у хворих ОА.

Важливим також є встановлений факт, що аналгетичний ефект ацеклофенака у пацієнтів з ОА можна порівняти з таким інших нестероїдних протизапальних засобів, в тому числі диклофенаку, піроксикаму і напроксен. Так, в дослідженні D. Ward і співавторів (1995 г.) було продемонстровано, що у 2 груп хворих ОА колінних суглобів (n = 397) через 12 тижнів терапії ацеклофенаком (200 мг / добу) і диклофенаком (150 мг / добу) зазначалося значиме зменшення больового синдрому, що оцінюється по 100 мм візуальною аналоговою шкалою - на 75 і 70% відповідно. Інші параметри захворювання - загальне самопочуття, біль при русі і функціональна активність також значимо покращилися в 2 групах, однак, згідно з даними опитування, більша перевага пацієнти віддавали ацеклофенаком (71 проти 59%, p = 0,005).

В іншому 8-тижневому подвійному сліпому дослідженні у пацієнтів з ОА колінних суглобів (n = 240) використовувалися ацеклофенак і пироксикам. На тлі терапії в 2 групах відзначалося істотне зменшення інтенсивності болю і поліпшення функції суглобів згідно індексу тяжкості ОА LOSI (Lequesne Osteoarthritis Severity Index), проте кращий результат спостерігався у хворих, які отримували ацеклофенак. У 12-тижневому дослідженні, в якому брали участь 374 хворих ОА колінних суглобів, була встановлена ​​порівнянна терапевтична ефективність ацеклофенака (200 мг / добу) і напроксен (1000 мг / добу).

У хворих РА при призначенні ацеклофенака також спостерігався хороший протизапальний і аналгетичний ефект, який можна порівняти з прийомом «стандартних» НПЗП - диклофенаку, індометацину і теноксікама. Так, в багатоцентровому подвійному сліпому 6-місячному дослідженні було проведено порівняння ацеклофенака (200 мг / сут, 170 хворих) і диклофенаку (150 мг / сут, 173 хворих) в паралельних групах. Обидва препарати достовірно знижували виразність болю, ступінь припухлості суглобів і тривалість ранкової скутості вже через 15 днів від початку терапії, при цьому досягнутий позитивний ефект зберігався протягом усього періоду лікування.

З урахуванням того, що при серонегативного спондилоартропатиях НПЗП є основою медикаментозної терапії, до їх ефективності та переносимості пред'являються особливі вимоги. Проведені дослідження ефективності ацеклофенака і «стандартних» НПЗП у хворих АС показали їх еквівалентність, проте кращий профіль переносимості і безпеки продемонстрував ацеклофенак. Зокрема, в рандомізованому контрольованому дослідженні призначення 126 хворим АС ацеклофенака в дозі 200 мг / сут і напроксен в дозі 1000 мг / добу однаково ефективно знижувало інтенсивність болю і сприяло поліпшенню функціональної активності. В іншому дослідженні була продемонстрована рівна терапевтична ефективність ацеклофенака та інших нестероїдних протизапальних засобів (індометацин, теноксикам і напроксен) щодо купірування болю, зменшення тривалості ранкової скутості і поліпшення рухової активності при виразкової хвороби шлунку.

Як відомо, доцільність застосування того чи іншого препарату в клінічній практиці неможлива без всебічного вивчення його переносимості. Спектр небажаних явищ при лікуванні ацеклофенаком виявився близький такому при лікуванні іншими НПЗП, проте істотно відрізнявся по частоті їх розвитку. Це було продемонстровано в широко відомому дослідженні SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в якому брали участь 10 142 хворих з різними ревматичними захворюваннями (РА, ОА та АС); 7890 хворим був призначений ацеклофенак, 2 252 - диклофенак. На підставі отриманих даних автори прийшли до висновку, що застосування ацеклофенака супроводжувалося меншим ризиком розвитку НПЗП-гастропатій та кращу переносимість навіть з урахуванням того, що серед хворих, які отримували ацеклофенак, було значно більше пацієнтів з патологією шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

Ці дані кореспондують з результатами дослідження А. Yanagawa і співавторів (1998), які вивчали побічні ефекти ацеклофенака і диклофенаку на слизову оболонку дванадцятипалої кишки (за результатами фиброгастродуоденоскопии) в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Було встановлено, що ендоскопічні зміни після 2-тижневого прийому ацеклофенака, диклофенаку і плацебо достовірно частіше спостерігалися у хворих, які приймали диклофенак. Виявлено, що у пацієнтів, які отримували диклофенак, зміст гексозаміна (фактор, який надає захисну дію) і локальний кровотік у слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки були значимо знижені, в той час як при лікуванні ацеклофенаком ці показники достовірно не відрізнялися від групи плацебо.

В роботі M. Melero і співавторів (2002 г.) був представлений порівняльний популяційний аналіз частоти шлунково-кишкових кровотеч при прийомі різних НПЗП за даними медичних установ Іспанії (були вивчені дані по 180 995 пацієнтам за 4-річний період). Автори роблять висновок про те, що прийом ацеклофенака і мелоксикаму супроводжувався найменшим ризиком розвитку кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, в той час як при призначенні кеторолаку та індометацину ризик шлунково-кишкових кровотеч підвищувався більш ніж в 10 разів.

Таким чином, при плануванні протизапальної терапії в амбулаторній практиці перед лікарем в кожному конкретному випадку варто проблема вибору НПЗП. Це пов'язано як з великою кількістю різних препаратів на сучасному фармацевтичному ринку і нерідко суперечливою інформацією про їх ефективність та безпечність, так і з необхідністю врахування поліморбідності пацієнтів, фармакоекономічних показників і низкою інших причин. Ключовим фактором у виборі НПЗП є його висока клінічна ефективність, безпека і добра переносимість.

В ряду препаратів, що відповідають цим вимогам, варто і ацеклофенак (Аертал), що має ряд переваг перед іншими «стандартними» НПВП: швидкий період напіврозпаду (4 год), що знижує можливість накопичення лікарського засобу і, відповідно, ризик розвитку побічних ефектів; висока біодоступність, яка не залежить від прийому їжі; порівнянна фармакокінетика у осіб різних вікових груп; порівнянна ефективність з диклофенаком, індометацином, напроксеном і кетопрофеном при лікуванні дегенеративних і запальних захворювань суглобів; найкраща шлунково-кишкова переносимість в порівнянні з іншими «стандартними» НПВП, за даними клініко-ендоскопічних досліджень; можливість поєднаного прийому з препаратами інших фармакологічних груп (непрямі антикоагулянти, цукрознижуючі препарати, діуретики); відсутність доказів негативного впливу на хрящ.

На закінчення слід зазначити, що при призначенні будь-якого НПЗП необхідно грунтуватися на загальних принципах, які полягають у використанні мінімальної ефективної дози препарату, прийом одночасно не більше одного НПЗП, оцінці клінічної ефективності через 7-10 днів від початку терапії і при необхідності заміни препарату на інший , а також скасування препарату після купірування болів.

Стаття, опублікована в Довіднику поліклінічного лікаря (№ 8, 2010, с. 47-49), надана представництвом компанії «Ріхтер Гедеон» в Україні.

За додатковою інформацією звертайтеся до представництва компанії «Ріхтер Гедеон» в Україні за адресою:
01054, Київ, вул. Тургенєвська, 17Б
Тел .: (044) 492-99-11;
тел. / факс: (044) 492-99-10
www.richter.com.ua