Генетичні захворювання: відкрито новий механізм їх розвитку

1. актуальність
2. Матеріали і результати дослідження
3. висновки

Резюме. Встановлено причини, за якими особи, що несуть ідентичні мутації генів, в кінцевому підсумку мають різну вагу або клінічні прояви тих чи інших захворювань

актуальність

Варіанти кодування генетичної інформації являють приклад безлічі сильних зв'язків між генотипом і фенотипом . Однак подібні асоціації характеризуються міжособистісними відмінностями ефектів, які отримали назву змінної пенетрации.

Матеріали і результати дослідження

У новому дослідженні, проведеному співробітниками Нью-Йоркського геномного центру (New York Genome Center), США, і Колумбійського університету (Columbia University), США, виявлений молекулярний механізм явища змінної пенетрации. У статті, опублікованій в виданні «Nature Genetics», автори представили докази модифікованої пенетрации - регуляції активності генів в результаті їх варіативності. Результати дослідження дозволили вченим провести паралелі між явищем модифікованої пенетрации і конкретними захворюваннями, ідентифікованими на рівні генома, що, на думку авторів, могло б мати далекосяжні наслідки для розуміння і прогнозування ступеня тяжкості серйозних порушень, таких як онкопатологія та розлади аутистичного спектру .

Керівник дослідження, доцент кафедри системної біології Колумбійського університету Туулі Лаппалайнен (Tuuli Lappalainen) зазначив, що розвиток у людини тих чи інших захворювань, як правило, визначається поєднанням їх регуляторних і кодують генетичних варіантів, а не тільки одного або іншого із зазначених факторів. При цьому в більшості попередніх досліджень основна увага приділялася або пошуку варіантів кодування, або варіантів регулювання, який впливає на розвиток патологій.

Явище змінної пенетрации має давню історію вивчення в прогнозуванні тяжкості захворювань навіть в відношенні захворювань з вираженою генетичною взаємозв'язком.

Командою дослідників розроблена модифікована гіпотеза про пенетрантности в зв'язку з ідеєю про те, що варіанти генів-активаторів також можуть грати роль в явищі модифікації варіантів кодування для одного і того ж гена.

В якості першого тесту запропонованої гіпотези вчені провели аналіз даних з проекту «Генотипическая тканинна експресія» (Genotype-Tissue Expression - GTEx) - великого каталогу генетичних варіантів, що впливають на експресію генів у людей, - для оцінки взаємодії регуляторних і кодують варіантів в популяції. В результаті виявлено зростання комбінацій регуляторних і кодують варіантів, званих гаплотипами, що функціонують в якості протекторів щодо розвитку захворювань за рахунок створення перешкод проникненню варіантів кодування, пов'язаних з розвитком патологій. Ці результати були отримані з урахуванням популяційних даних.

Для перевірки гіпотези в популяції пацієнтів, специфічних для конкретного захворювання, дослідники проаналізували дані геномної атласу онкопатологій Національного інституту здоров'я (National Institutes of Health's The Cancer Genome Atlas) та ресурси постійного сховища генетичних зразків 2600 сімей (Simons Simplex Collection), в кожній з яких батьки були здорові, а у одного з дітей діагностовано розлад аутистичного спектру . Так, у пацієнтів з онкологічними захворюваннями та осіб з аутизмом дослідники виявили збагачення гаплотипов, що розглядається в якості предикторів зростання пенетрации варіантів кодування, пов'язаних з раком і розладами зі спектру аутизму.

На наступному етапі роботи вчені розробили експериментальну модель із застосуванням технології редагування генома CRISPR / Cas9. Для вивчення обрано варіант кодування, пов'язаний з синдромом Берта - Хога - Дьюб, рідкісним спадковим захворюванням, яке підвищує ризик розвитку певних типів пухлин. В результаті дослідникам вдалося показати, що регуляторний варіант був фактично змінено ефектом кодує варіанту захворювання, що відповідало очікуванням, заснованим на даних вивчення великомасштабної вибірки.

висновки

На закінчення автори відзначили, що тепер, після демонстрації потенціалу модифікації пенетрации, довгостроковою метою нових досліджень є інтеграція розуміння значущості регуляційних і кодують варіантів генотипу. У майбутньому вивчення генетичних причин важких захворювань повинно враховувати ідею про значимість регуляторних варіантів поряд з вихідним кодуванням. Це, на думку авторів роботи, має привести до більш тонкому розумінню і прогнозування реальних ризиків експресії варіантів кодування, пов'язаних з тими чи іншими захворюваннями.

• Castel SE, Cervera A., Mohammadi P. et al. (2018) Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk. Nat. Genet., Aug. 20 [Epub. ahead of print].
• New York Genome Center (2018) New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others : Large genomic datasets and CRISPR offer new insights into disease risk . ScienceDaily, Aug. 20.

Наталя Савельєва-Кулик