Імунітет: що змушує його працювати? Відповісти можуть нобелівські лауреати!

Навколишні нас речі дивні. Дивний і сама людина, адже злагоджена робота всіх органів дозволяє протягом багатьох тисячоліть не тільки зберегти себе як вид, а й постійно розвиватися. Ці механізми настільки досконалі і складні, що їх вивчення до сих пір викликає жвавий інтерес серед вчених різних спеціальностей. Адже до кінця зрозуміти закономірності роботи як кожного окремого органу, так і організму в цілому - значить отримати можливість впливати на ці процеси, що в свою чергу дозволить не тільки лікувати різні захворювання, але і уникнути їх розвитку. І сьогодні завдяки мільйонам досліджень і відкриттів важко уявити час, коли хвороба вважалася карою, надісланій з неба.

У період сплеску епідемії чуми в деяких історичних документах згадувалося про те, що у тих, хто переніс це захворювання, повторно воно не виникало. Тоді більш правдоподібним поясненням такого явища була божа благодать: вважалося, що перенесене захворювання дозволяло людині спокутувати всі гріхи і стати святим. Можливо, саме тоді з'явилося слово «імунітет» (від лат. Immunitas - звільнення від чого-небудь). Проте згодом частіше стали виникати гіпотези, що причиною такого звільнення є певна внутрішня захист організму, що дозволяє запобігти повторному розвиток захворювання. Однак механізм її роботи залишався невідомим довгі століття. З винаходом мікроскопа вчені змогли зробити висновок, що причиною розвитку певних захворювань є мікроорганізми. Однак, якщо навколишній світ так густо населений безліччю збудників, то чому захворювання розвивалися лише у деяких людей? Що дозволяло іншим залишатися здоровими? Відповіді на ці питання почали з'являтися відносно недавно - на початку XX століття. Так, Ілля Мечников віддав головну роль в захисті організму спеціальним клітинам, які збудників захоплювали, проковтували і за допомогою ферментів переварювали. Ці клітини отримали назву фагоцити (що в перекладі з грецького означає «клітини-пожирачі»), а теорія імунітету була названа фагоцитарної (клітинної). На противагу І. Мечникову, Пауль Ерліх (Paul Ehlich) був основоположником гуморальної (неклеточной) теорії імунітету, згідно з якою захист організму здійснюється завдяки спеціальним білковим речовинам - антитіл, що виробляються клітинами у відповідь на потрапляння в організм чужорідних агентів. Слід зазначити, що таке суперечливе уявлення про імунітет не завадило обом ученим в 1908 р отримати Нобелівську премію. Згодом став очевидним той факт, що дані теорії не суперечать, а, навпаки, доповнюють один одного. Електронний мікроскоп дозволив поглянути на імунні механізми захисту організму на молекулярному рівні.

Зараз вже широко відомий той факт, що імунна система - потужний щит і меч нашого організму. Вона дозволяє протидіяти багатьом механічним, хімічним, біологічним факторам навколишнього середовища. Встановлено, що імунітет буває вроджений і набутий.

1-й лінією захисту є притаманний усім живим істотам вроджений, природний, неспецифічний імунітет. Стільки синонімів він має не просто так. Його функціонування починається з самого народження людини і покликане запобігти проникненню чужорідних агентів в тканини організму. Це здійснюється за рахунок таких бар'єрів:

• анатомічний, який включає механічний (шкіра, слизові оболонки захищають від механічного проникнення, а вії епітелію дихального тракту в результаті руху виводять збудників з організму); хімічний (лізоцим і фосфоліпаза, що містяться в слині, сльозах, назальному секреті, кислий шлунковий сік інгібують зростання збудників і ушкоджують їх клітинну оболонку); біологічний (нормальна мікрофлора шкіри і травного тракту пригнічує ріст патогенної флори);
• гуморальний (система комплементу, лактоферину, інтерферони і т.д.);
• клітинний (нейтрофіли перетравлюють збудників після фагоцитозу, макрофаги здатні пошкоджувати бактерії і без попереднього фагоцитозу, а також виконувати антігенпрезентірующіх функцію - тобто знайомити зі збудником інші клітини імунної системи, які самостійно не можуть розпізнати чужака, проте після такої презентації надають більш сильний вплив на агентів , які змогли вижити, незважаючи на активізацію всіх функцій вродженого імунітету; натуральні кілери здатні неспецифічно вбивати віруси і пухлини е клітини; еозинофіли в своєму складі мають гранули з ферментами, які здатні чинити шкідливий вплив на деяких збудників паразитарних інфекцій).

Деякі зі згаданих чинників діють постійно (анатомічний), інші ж (гуморальний і клітинний) активуються відразу після проникнення збудників захворювання в організм. І що б це не було - бактерії, віруси або грибкова інфекція, відповідь буде однаковим - захисна запальна реакція. При цьому імунна пам'ять не формується, тобто при повторному попаданні аналогічних агентів в організм реакція на них не буде більш специфічною або ефективною.

Якщо все ж мікроорганізми проходять 1-ю лінію захисту, то в дію вступає придбаний, адаптивний, специфічний імунітет, який представлений Т- і В-лімфоцитами. Він має більш складну і тонке налаштування, здійснювану в ході реакцій, які дозволяють лімфоцитам дізнатися більш детальну інформацію від антігенпрезентірующіх клітин (макрофаги, дендроціти) про антигенну структуру чужорідного агента. Це дозволяє за принципом самонавідною бомби специфічно і цілеспрямовано, а значить набагато ефективніше, атакувати конкретного збудника, на поверхні якого, як прицільні маячки, знаходяться ці антигени. Для дозрівання лімфоцитів необхідно 5-7 днів, протягом яких захист організму забезпечується вродженим імунітетом. Після цього формується імунна пам'ять, яка при повторному проникненні збудника дозволяє скоротити час активації специфічного імунітету.

Важливість досліджень в області імунології важко переоцінити, адже вони дозволили краще зрозуміти не тільки принципи захисту організму, а й способи її поліпшення. Саме тому вчені-імунологи неодноразово отримували призи, медалі, дипломи за свою роботу.

Слід зазначити, що не стала винятком і премія Альфреда Нобеля, що вручається в Каролінському інституті (Швеція) з 1901 р Її володарями в області медицини і фізіології стали 19 імунологів. І в цьому році, на 110-му оголошенні нових лауреатів список нагороджених імунологів поповнився ще трьома вченими: Брюс Бетлер (Bruce A. Beutler), Жюль Хоффман (Jules A. Hoffmann) і Ральф Штейнман (Ralph M. Steinman), які зробили вагомий внесок в розуміння механізмів роботи імунної захисту.

Про те, яким чином імунна система забезпечує виживання організму, захищаючи його від чужорідних агентів (бактерії, віруси, гриби і т.д.), було відомо досить давно. Однак було не зрозуміло, що ж служить пусковим механізмом для активації гуморальних і клітинних факторів вродженого імунітету, що є «очима» імунної системи, які пізнають ворога і запускають ряд подальших реакцій, спрямовані на його знищення і виведення з організму? Чарльз Джановей (Charles Janeway) в 1989 р вперше припустив, що таку функцію виконують образраспознающіе рецептори (pattern-recognition receptors), розташовані на поверхні клітинних мембран людини. Остаточно відповісти на це питання вдалося лише через кілька років.

Так, під час підготовки докторської роботи Ж. Хоффман відзначив, що при пересадці тканин і органів у коників не виникало інфекційних захворювань, не дивлячись на відсутність асептичних умов. Це спантеличило вченого: «Що ж допомагає комахою розпізнавати інфекційних агентів і захищатися від них?». Для подальших досліджень він замінив коників на мух Drosophila melanogaster, оскільки їх клітини містять невелику кількість хромосом - всього 4 пари (у людини 23 пари хромосом), що дозволяє легко маніпулювати структурою їх генів і визначати наслідки цих мутацій. До досліджень були підключені не тільки біохіміки, біологи, а й генетики. Вчені виявили, що пошкодження структури гена, відповідального за освіту певних рецепторів на поверхні клітин, призводило до смерті мух від різних інфекцій. У 1996 р Ж. Хоффман прийшов до висновку, що дані рецептори відіграють важливу роль в активації імунної відповіді. Вони отримали назву «toll», яке відображає не лише їх функції, оскільки в перекладі з англійської «toll» означає «дзвін, благовіст», а й захоплену реакцію вчених у відповідь на дане відкриття: «toll» в німецькій мові означає «карколомний , чудовий ». Трохи пізніше до аналогічного висновку прийшов і Б. Бетлер, коли в 1998 р намагався виявити у мишей рецептори, які взаємодіють з ліполісахарідамі (структурними компонентами клітинної стінки грамнегативних бактерій, ЛПС) і активують імунну захист. Ними виявилися аналогічні структури клітини - toll-подібні рецептори (toll-like receptors), які при взаємодії з ЛПС ініціювали у мишей захисну запальну реакцію. Таким чином вдалося прийти до висновку, що саме ці рецептори - «очі» імунної системи. Завдяки їх наявності активується 1-я лінія імунного захисту організму. Дані відкриття послужили поштовхом для подальшого вивчення і виявлення аналогічних рецепторів і у людини. Сьогодні відомо 11 типів toll-подібних рецепторів. Кожен з них розпізнає певну імуногенну (тобто здатну викликати імунну відповідь) частку збудника, що отримала назву патогенассоціірованной молекулярної структури (pathogen-associated molecular patterns). У грамнегативних бактерій це, в основному, ЛПС, у грампозитивних - тейхоевие і ліпотейхоевая кислоти, у грибів - зимозан, у вірусів - РНК і т.д. Кожна така структура характерна для великої кількості збудників, тому процес їх розпізнавання носить неспецифічний характер, що призводить до первісної активації механізмів природженого імунітету, описаних вище, з подальшим розвитком запального процесу.

Важливо відзначити, що пошкодження структури toll-подібних рецепторів призводить до порушення процесу розпізнавання патогенассоціірованних молекулярних структур і розвитку важких інфекційних захворювань. У той же час підвищена чутливість рецепторів і їх гіперактивація може бути причиною розвитку хронічної запальної, аутоімунної, алергічної патології.

До певного моменту не вдавалося відповісти ще на одне важливе питання: який механізм активації адаптивного імунітету? Ясність вдалося внести завдяки роботам ще одного нобелівського лауреата - Р. Штейнмана. У 1973 р, вивчаючи макрофаги, він виявив раніше ніким не помічені клітини імунної системи, які зовні нагадували дерево з численними гілками (рис. 1). Тому вони отримали назву дентроціти ( «dendron» в перекладі з грецького означає «дерево»). Провівши серію експериментів, Р. Штейнман виявив, що вони відносяться до антігенпрезентірующіх клітинам. Процес презентації відбувається таким чином: дендроціти захоплюють антигенні структури (цілі клітини, лізати, білки, РНК і т.д.), специфічні для кожного виду збудника, поглинають їх шляхом фагоцитозу, ендоцитозу абопіноцитозу, після чого в результаті певних процесів чужорідні антигени переміщуються (експресуються) на поверхню дендроціта. Після цього дендроціт, як на маскараді, одягає на себе костюм чужака і в такому вигляді постає перед незрілими лімфоцитами, які самі по собі не здатні в первісному вигляді розпізнати чужорідні антигени. Однак за принципом «обізнаний - значить озброєний» відбувається активація і розмноження натуральних кілерів, Т-хелперів, цитотоксичних Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, які можуть цілеспрямовано надати потужний вплив на збудника, презентованого дендроцітом. Крім того, активація Т-хелперів, які відповідають за імунну пам'ять, допомагає зберегти інформацію про чужорідному агента і в наступний раз не витрачати час на його презентацію і тренування незрілих лімфоцитів. Завдяки цьому при подальшому зіткненні з збудником імунна система реагує негайно і більш ефективно запобігає захворюванню (рис. 2).

Мал. 1

Фотографія дендроціта, отримана Р. Штейнманом в 1973 р

Відкриття дендроцітов послужило поштовхом для подальших досліджень їх антигенпрезентующими функції для лікування онкологічних захворювань. Адже якщо антигени НЕ інфекційних збудників, а пухлинних клітин будуть представлені лімфоцитів, можливо, це дозволить організму не тільки розпізнавати їх, а й зруйнувати, залишивши при цьому абсолютно недоторканими здорові клітини. Адже це допомогло б уникнути руйнівних наслідків променевої і хіміотерапії, а також дало б можливість впливати на пухлини, видалення яких неможливо через їх локалізації або пізній стадії онкологічного процесу.

Антігенпрезентірующіх принцип лежить в основі розробок протипухлинних вакцин. Так, з кісткового мозку пацієнта беруться незрілі дендроціти. У лабораторних умовах ці клітини навантажують антигенами пухлинних клітин, після чого в зрілому стані повертають в організм хворого. Ймовірним результатом цього буде забезпечення достатньої імуногенності пухлинних антигенів, створення умов для їх презентації Т- і В- лімфоцитів і їх подальшого руйнування, а також елімінації з організму. Крім того, вчені ведуть пошуки універсальної вакцини з дендроцітов проти широкого спектра пухлин, що дозволить імунній системі бути натренованої в боротьбі з різними пухлинними клітинами.

Волею випадку Р. Штейнману довелося самому вдатися до лікування, заснованому на його ж відкритті. Він був хворий на рак підшлункової залози на протязі останніх 4 років і завдяки вакцинотерапии зміг продовжити собі життя. Слід зазначити, що перша вакцина здендрітов була схвалена Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration) в квітні 2010 р для лікування важких форм раку простати. Що стосується раку підшлункової залози, то для його терапії подібних лікарських засобів не було схвалено, тому залишається загадкою, за допомогою яких препаратів Р. Штейнман проводив лікування.

Традиційно після оголошення лауреатів, засновники зв'язуються по телефону з вченими для короткого інтерв'ю. Вони намагалися зв'язатися і з Р. Штейнманом, однак до нього не вдалося додзвонитися. А через кілька годин після оголошення результатів стало відомо, що 3 днями раніше вчений пішов з життя. Згідно з правилами вручення премії, встановленим в 1975 р, вона може видаватися тільки довічно або в якості спадщини нащадкам лауреата, якщо той помер у період між оголошенням результатів та врученням самої премії, яке проводиться в Стокгольмі в день смерті Альфреда Нобеля - 10 грудня. Взявши за основу це правило, Нобелівським комітетом було вирішено остаточно присудити премію Р. Штейнману і додати її до спадщини молодого покоління Штейнманов.

На щастя, інші лауреати змогли дати інтерв'ю. Цікавим є, факт, що отримання такої премії завжди є великою несподіванкою. Так, при телефонній розмові з Адамом Смітом, редакційним директором «Nobel Media», Б. Бетлер повідомив, що дізнався про своє нагородження серед ночі, прочитавши електронного листа від Горана Хенссона (Goran Hansson), секретаря Нобелівського комітету з фізіології і медицині. Повірити в написане вчений зміг тільки після того, як в он-лайн новинах побачив своє ім'я серед переможців.

Несподіванкою це стало і для Ж. Хоффмана, який в той момент знаходився в Китаї. Про премію він дізнався від журналістів, які чекали на нього в готелі. Слід зазначити, що всього тиждень тому він, Б. Бетлер і російський іммунобіологіі Руслан Меджитов за внесок в пояснення механізмів роботи імунної системи отримали премію Шо (Shaw prize), яку називають азіатській Нобелівською премією.

Нобелівські лауреати отримають пам'ятні медалі із зображенням вченого, дипломи та грошову премію, яка в цьому році склала 10 млн шведських крон (1,4 млн дол. США).

На закінчення хочеться відзначити, що в світі завжди залишиться місце для нових відкриттів. І те, що вже відомо сьогодні, стане основою для майбутніх відкриттів. Можливо, незабаром знання в сфері роботи імунної системи допоможуть уникнути розвитку онкологічних, аутоімунних, алергічних та інших захворювань.

• слово «лауреат» (англ. laureate) є СКОРОЧЕННЯ від laurel wreath - лавровий вінок. Такий вінок прикрашав голову не тільки міфічного бога Аполлона, але і переможців атлетичних і поетичних змагань в Стародавній Греції. Зараз «лауреатами» називають лише найдостойніших;
• вперше видана в 1901 р, і 2011 р є ювілейним, адже виповнюється 110 років з моменту оголошення її перших володарів;
• видається в таких номінаціях: фізика, хімія, медицина і фізіологія, література, економіка і премія миру;
• вручені 549 премій, які були присуджені 830 лауреатам і 23 організацій. При цьому 102 премії вручені в області медицини і фізіології і розділені між 199 лауреатами;
• видавалася не щороку - в області медицини і фізіології не було лауреатів в період I і II світової війни;
• одна премія може бути розділена максимум між 3 учасниками;
• наймолодшим лауреатом в галузі медицини і фізіології став Фредерік Бантінг (Frederick G.Banting), який отримав премію в даній категорії у віці 32 років за відкриття інсуліну. Серед усіх переможців наймолодшим є Лоуренс Брегг (Lawrence Bragg), який в 25-річному віці отримав премію в галузі фізики;
• найстаршим лауреатом в галузі медицини і фізіології став Пейтон Роус (Peyton Rous), якому була присуджена Нобелівська премія в віці 87 років за відкриття онкогенних вірусів. Він всього на 3 роки молодший Леонід Хурвіц (Leonid Hurwicz), який отримав премію в галузі економіки;
• серед 199 лауреатів в галузі медицини і фізіології всього 10 жінок. При цьому нерозділене премію отримала лише Барбара МакКлінток (Barbara McClintock). Загальна кількість жінок-лауреатів - 43.
• найстаршим нині живе лауреатом премії є Рита Леві-Монтальчіні (Rita Levi-Montalcini), якій 22 квітня 2011 виповнилося 102 роки. Премію вона отримала за відкриття чинників зростання;
• в області медицини і фізіології ніхто не отримував премію більше 1 разу;
• згідно з правилами, прописаним в 1974 р, премія не може присуджуватися посмертно. За всю історію існування премії посмертно вона видавалася лише двічі - в 1931 і 1961 р Виняток становлять лауреати, які померли в період між оголошенням переможців та врученням премії. Таке трапилося в 1966 р.- Уілліамом Вікрам (William Vickrey) і в поточному - з Р. Штейнманом;
• імена номінантів на премію зберігаються в секреті протягом наступних 50 років;
• Джейн Аддамс (Jane Addams) була номінована на премію 91 раз в період 1916-1931 рр., І в 1931 р вона все-таки отримала премію миру. Що стосується лауреатів в галузі медицини і фізіології, то Фредерік Бантінг (Frederick G.Banting) і Джон Маклеод (John Macleod) в 1923 р отримали премію з першого разу за відкриття інсуліну, в той час як Роберт Кох (Robert Koсh) був номінований 55 раз до того, як в 1905 р став лауреатом в галузі медицини і фізіології;
• 3 нобелівські лауреати перебували під арештом в момент оголошення їх імен;
• були випадки, коли лауреатами ставали родичі: подружні пари, батьки і діти, а також рідні брати.

Анна Корчинська
за матеріалами www.nobelprize.com, www.nature.com, www.reuters.com, www.scripps.edu, www.uthouston.edu, www.med.sc.edu

Цікава інформація для Вас: