Генерики і оригінальні препарати: погляд фармаколога

1. Список використаної літератури
2. Інформація для професійної ДІЯЛЬНОСТІ МЕДИЧНОГО и фармацевтичних ПРАЦІВНИКІВ

Пройти тест

На фармацевтичному ринку існують дві основні групи лікарських засобів - оригінальні препарати і генерики (препарати-копії). Їх співвідношення на ринках різних країн неоднаково, проте в Україні генеричний ешелон має безсумнівний перевагу. Уявити в цьому розрізі картину сучасного українського ринку допоможуть дані аналітичної системи дослідження ринку «PharmXplorer» / «Фармстандарт» компанії «Proxima Research» про роздрібні продажі лікарських засобів (Sale out) за 5 міс 2014 г. (таблиця).

Таблиця Питома вага препаратів різного ринкового статусу в аптечних продажах за 5 міс 2014 г. ( «PharmXplorer» / «Фармстандарт») Ринковий статус препаратів Частка на ринку,% в натуральному вираженні в грошовому вираженні Імунобіологічні 1 3 Оригінальні 6 19 Генеричні 44 38 Традиційні 49 40

Лікарям і пацієнтам добре відомо, що генерики дешевше оригінальних препаратів. Але в чому ще полягають відмінності між цими препаратами? Для прийняття обґрунтованого рішення про заміну оригінального лікарського засобу на генерик в кожному конкретному випадку лікар повинен чітко уявляти, що таке генерик і чим він відрізняється від оригінального препарату. Розглянемо це питання на прикладі глімепіриду - перорального антігіперглікеміческого препарату з групи похідних сульфонілсечовини третього покоління. У порівнянні з іншими похідними сульфонілсечовини глимепирид має цілий ряд переваг: швидке і повне всмоктування, можливість використання один раз на добу, щадне вплив на β-клітини підшлункової залози, низький ризик розвитку гіпоглікемії, менш виражене збільшення маси тіла.

У Державному формулярі лікарських засобів України за 2014 р глімеперід представлений оригінальним препаратом Амаріл® ( «Санофі-Авентіс») і 40 генериками (9 препаратів вітчизняного виробництва та 31 - зарубіжного) [1], що робить вибір оптимального лікарського засобу для кожного конкретного пацієнта досить непростою проблемою.

Оригінальний (інноваційний) препарат (originalis - первинний, innovative - оновлений) - це лікарський препарат, який створений на основі нової, вперше синтезованої або отриманої з природної сировини субстанції, пройшов повний курс доклінічних і клінічних досліджень ефективності і безпеки і захищений патентом на певний термін [2]. У країнах ЄС цей термін становить 10-15 років, в Росії і Україні - 20 років.

На доклінічному етапі створення оригінального лікарського засобу його фармакологічна активність (по відношенню до глімеперіду - цукрознижувальної дії) і нешкідливість (наслідки для організму одноразового і щоденного прийому протягом 1 року, ймовірність онкогенного, мутагенного, ембріотоксичної, алергізуючої дії та ін.) Поглиблено вивчається на декількох видах тварин [3]. Потім оригінальний препарат проходить три послідовні фази клінічних досліджень на людях. Перша - на здорових добровольцях (10-20 чоловік), друга - на пацієнтах з відповідним захворюванням (50-150 пацієнтів з легкою формою захворювання без супутньої патології), третя - 250-300 хворих з різними варіантами перебігу відповідного захворювання. Тільки після успішного проходження III фази клінічних досліджень оригінальний препарат може претендувати на отримання дозволу для застосування в широкій медичній практиці (дозвіл на маркетинг або реєстраційне свідоцтво).

З цього моменту починається IV фаза досліджень - постмаркетингові. Вивчаються особливості застосування препарату у пацієнтів різної статі, віку, в різноманітних клінічних ситуаціях. При цьому за ініціативою виробника особлива увага звертається на активне виявлення, збір і аналіз інформації про побічну дію лікарського засобу [4]. Ця фаза є надзвичайно важливою, оскільки згідно із законами статистики для виявлення серйозних побічних явищ, що виявляються за частотою 1:10 000 (що вважається відносно частим), дослідження необхідно провести не менше ніж на 30 тис. Хворих. Реєстрація ж препарату проводиться після клінічних досліджень на меншій кількості пацієнтів. У реальному житті новий лікарський засіб приймають хворі з супутніми захворюваннями, які вимагають застосування інших ліків. При цьому вік хворих, взаємодія препаратів між собою та з харчовими продуктами можуть істотно впливати на ефективність і переносимість препарату. Всі ці фактори вносять корективи в схеми призначення оригінального лікарського засобу, розроблені при проведенні I-III фаз клінічних досліджень.

Генерик (дженерик, генеричний препарат, багатоджерельний препарат; англ. Generic) - непатентований лікарський препарат, який є відтворенням оригінального препарату, на активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) якого закінчився термін патентного захисту [2]. Він може випускатися будь-фармацевтичною компанією як під міжнародними непатентованими найменуванням, так і комерційним (торговим) назвою.

Термін «генерик» виник в 70-ті роки XX ст., Коли вважалося, що препарати-аналоги треба називати родовим (генеричним) ім'ям, на відміну від оригінального лікарського засобу, яке продавалося під спеціальним торговим назвою. Це правило полегшувало розпізнавання оригінального препарату серед безлічі його копій.

В даний час більшість генериків мають власне торгова назва, що не дозволяє відрізняти їх від оригіналу. Наприклад, оригінальний препарат глімепіриду називається Амарил ( «Санофі-Авентіс»), а генерики, які теоретично повинні називатися родовим (генеричним) ім'ям глимепирид, мають найрізноманітніші торговельні назви. «Генеричний» ім'я (міжнародна непатентована назва) на українському фармацевтичному ринку носять тільки два препарати - виробництва української та індійської фармацевтичних компаній.

Згідно з існуючими вимогами проведення доклінічних і клінічних досліджень для виведення генерика на ринок не потрібно. Необхідною умовою для визнання тотожності генерика оригіналу є доведена фармацевтична, біологічна і терапевтична еквівалентність цих препаратів [5].

Фармацевтична еквівалентність передбачає, що оригінальне і відтворене лікарські засоби містять один і той же АФІ в однаковій кількості і в однаковій лікарській формі, а допоміжні компоненти (наповнювачі, барвники, особливості покриття) і технологія виробництва генериків і оригінальних препаратів можуть бути абсолютно різними [6] . При цьому допускається, що зміст АФІ може відрізнятися в межах ± 5% (в разі глімепіриду Фармакопея США дозволяє коливання змісту АФІ в таблетках в межах ± 10%) [7].

Велике значення для еквівалентності препаратів має явище оптичної ізомерії. Більшість фармакологічно активних речовин існують у вигляді декількох оптичних ізомерів з однаковим складом атомів, проте з їх різним розташуванням в просторі, так що ці ізомери неможливо поєднати між собою.

Так, глімепірид існує у вигляді цис- і транс-форми (в цис-ізомери заступники перебувають по одну сторону від площини подвійного зв'язку, в транс-ізомери - по різні). Гіпоглікемічних дією володіє транс-форма, а цис-форма є високотоксичного домішкою [8]. За різними технологіями синтезу отримують суміші з різним співвідношенням цис- і транс-ізомерів. Визначення ізомерного складу субстанції на сьогодні не висувається як вимога при реєстрації препаратів і ця інформація не наводиться в інструкціях на лікарський засіб. Однак особливості просторової будови неминуче впливають на фармакологічну активність препарату, адже взаємодія АФІ з мішенями (рецепторами, ферментами, іонними каналами і т.п.) визначається саме відповідністю просторової структури АФІ і мішені. Для аналізу якості фармацевтичної сировини розроблені методики визначення стереоизомеров глімеперіда, проте в практичній діяльності їх застосовують вкрай рідко [9, 10, 11].

У процесі створення ліків не менш значуще, ніж оптична ізомерія, явище поліморфізму кристалів. Поліморфізм - це здатність речовин існувати в різних кристалічних структурах. Класичний приклад поліморфізму - вуглець, який має дві всім відомі поліморфні модифікації: кубічну (алмаз) і гексагональну (графіт). Явище поліморфізму відомо і для високомолекулярних сполук. В результаті реакції з хлоридом цинку обложений інсулін перетворюється в важкорозчинний комплекс, який в залежності від рН може бути аморфним або кристалічним. Так, аморфний цинк-інсулін діє швидко і недовго, кристалічний - всмоктується значно повільніше. Відповідно, оптимальне співвідношення в лікарській формі обох поліморфних модифікацій інсуліну забезпечує збалансовану концентрацію інсуліну в крові пацієнтів.

На сьогодні явище поліморфізму показано для більш ніж 80% активних фармацевтичних інгредієнтів, в тому числі, для глімепіриду [12]. Кожна з відомих модифікацій є стійкою і утворюється при відповідних термодинамічних умовах в процесі фармацевтичного виробництва діючої субстанції, а в подальшому - в процесі виробництва таблетованої лікарської форми.

Як вже було сказано вище, існуючими вимогами до реєстрації лікарських препаратів допускаються відмінності між оригінальними і генеричними лікарськими засобами в складі допоміжних речовин. У той же час фармацевтам добре відомо, що склад і якість допоміжних речовин не байдуже для клінічної ефективності та безпеки препарату, особливо з урахуванням того факту, що саме допоміжні речовини становлять основну масу таблетки. Так, в препаратах глімеперіда допоміжні речовини становлять понад 90% маси таблетки [8]. Вони впливають на швидкість і ступінь вивільнення АФІ з таблетки, відповідно підвищуючи або знижуючи його концентрацію в крові, органах і тканинах. Допоміжні речовини також можуть змінювати час, протягом якого АФІ утримується в тканинах, надаючи пролонгований ефект, істотно впливати на стабільність препарату при зберіганні. Наприклад, до складу оригінального глімепіриду входить карбоксиметилкрохмаль, а до складу ряду генериків - звичайний крохмаль. Карбоксіметілірованія надає крохмалю особливі властивості - здатність утворювати стійкі в'язкі клейстер, стабілізувати водні багатокомпонентні системи, утворювати легко розчинні в холодній воді плівки, що важливо при технологічному процесі виробництва таблеток і їх стабільності при подальшому зберіганні [13, 14]. В експериментальних дослідженнях по розробці пролонгованої лікарської форми глімеперіда показано, що в залежності від складу матриксу таблетки (синтетичні або природні полімери) ступінь вивільнення АФІ змінюється на 30% [15].

Швидкість і ступінь вивільнення АФІ істотно залежить також від технології процесу пресування пігулки маси (перетворення «лікарського тесту» в таблетку). Відповідність технології виробництва генериків міжнародним стандартам якості підтверджується сертифікатом GMP (Good Manufacturing Practice - належна виробнича практика). Сертифікат GMP означає, що продукція вироблена в суворій відповідності з необхідним хімічним складом, в умовах, що не допускають попадання сторонніх речовин, а також належним чином упакована, що гарантує збереження всіх властивостей протягом терміну придатності [16].

Аналітичне порівняльне дослідження оригінального глімепіриду (Амарил, таблетки 2 мг, виробництва «Санофі-Авентіс») і 23 його генериків різних фірм-виробників, проведене в Італії, свідчить, що 74% генериків не відповідають оригінальному глімепіриду за змістом АФІ, домішок, розчинності [ 17]. Аналогічне дослідження 18 генериків, вироблених в країнах Близького Сходу, дозволило визнати відповідними вимогам Британської Фармакопеї тільки 8 (44%) препаратів [18].

Таким чином, фармацевтична еквівалентність сама по собі не гарантує однакового по силі і тривалості фармакологічної дії оригінального та генеричного препарату і обов'язково повинна підтверджуватися біологічної еквівалентності.

Біологічна еквівалентність передбачає, що фармацевтичні еквівалентні препарати мають порівнянну біодоступност' - швидкість і ступінь всмоктування діючої речовини в системний кровотік. Біоеквівалентність встановлюється в експериментальних дослідженнях за участю обмеженої кількості здорових добровольців. При цьому, за регламентом ВООЗ і ЄС, допускається розходження в показниках біодоступності оригінального препарату і його генерика в межах ± 20% (відповідно, різниця між окремими препаратами може досягати 40%) [19, 20].

Для глімепіриду біоеквівалентними вважаються препарати, які мають різницю з оригіналом в інтервалі 80-125% [21, 22]. Для захворювань, при яких розвиток загострення представляє особливу небезпеку для подальшого прогнозу, а також в разі необхідності особливо точного дозування ця різниця дуже суттєва. Крім того, як вже було сказано, біоеквівалентність вивчають при одноразовому введенні препаратів невеликій кількості здорових осіб, особливо всмоктування і розподілу лікарських засобів у яких можуть мати відмінності з хворими, особливо при наявності у останніх супутньої патології. Саме тому наявність біоеквівалентності з високим ступенем ймовірності дозволяє припускати (але не гарантує), що оригінальний і генеричний препарат мають терапевтичну еквівалентність - рівну клінічну ефективність і безпеку. Слід також зазначити, що до теперішнього часу тільки частина численних генериків глімеперіда пройшли дослідження біоеквівалентності, для інших вивчення біоеквівалентності тільки планується [23]. Що стосується терапевтичної еквівалентності, то такі дослідження в усьому світі проводять вкрай рідко, тому, на жаль, сумніви лікарів, так само як і пацієнтів, в ідентичності оригінальних препаратів і генериків в ряді випадків не позбавлені підстав [24].

Щоб полегшити лікаря вибір препарату, в США існує щорічно видається «Помаранчева книга», в якій генеричним препаратів, що підтвердив терапевтичну еквівалентність оригіналу, присвоюється код А, а препаратів, які з різних причин в даний момент не можна вважати терапевтично еквівалентними відповідним препаратам порівняння, - код В [25]. В Україні подібні нормативні документи поки відсутні, що робить адекватний вибір препаратів для взаємозаміни проблематичним.

Сьогодні в нашій країні накопичено достатній досвід в області порівняння оригінальних і генеричних препаратів. Виявлено як терапевтично еквівалентні оригінальним препаратам генерики, так і генеричні препарати, поступаються оригінальним по переносимості або клінічної ефективності. У найближчі роки ринок генеричних лікарських засобів буде розвиватися, оскільки дешевші генерики дають можливість доступу до нових високоефективним препаратів широких верств населення з обмеженими економічними можливостями. Завдання лікаря - в кожному конкретному випадку вибрати для пацієнта оптимальний (з клінічних та економічних позицій) препарат серед численних аналогів, що містять один і той же діюча речовина.

Список використаної літератури

1. Державний формуляр лікарськіх ЗАСОБІВ. - До.: ЦФК ДЕЦ МОЗ України, 2013. - +1344 с.
2. Фармацевтична енциклопедія / [Авраменко Н.М., Азаренко Ю.М., Алексєєва Л.М. та ін.]; під ред. В.П. Черних. - [2-е вид., Доп.]. - К .: МОРІОН, 2010. - одна тисяча шістсот тридцять два c.
3. Доклінічне Вивчення лікарськіх ЗАСОБІВ (методичні рекомендації) / Під. ред. Член-кор. АМН України О.В. Стефанова-К: АВІЦЕНА, 2001. - 528 с.
4. КЛІНІЧНІ випробування ліків В.І .. Мальцев, Т.К. Єфімцева, Ю.Б. Бєлоусов та ін.; Під ред. В.І. Мальцева, Т.К. Єфімцева, Ю.Б. Білоусова, В.Н. Коваленко. - До.: Моріон, 2002. - 352 с.
5. Огляд вимог до ДОСЛІДЖЕНЬ біоеквівалентності генеричних лікарськіх ЗАСОБІВ. Вимоги FDA. О.М .. Конюшкова, А.Ю. Савченко, К.С. Давидова та ін. // Ремедіум. - 2011. - №5. - С. 54-56.
6. Особливості проведення фармако-технологічних випробувань согласно з Вимогами державної Фармакопеї України // Провізор. - 2002.- № 10. - С.8-17.
7. The United State Pharmacopeia. - 36 ed. - 2013. - P. 6015-6023. [Електронний ресурс].
8. Scientific monograph Amaryl. - Frankfurt am Main: Hoechst Marion Russel, 1997. - 107 р.
9. Зниження «ізомеріческого баласту» і безпеку ліків. /Д.В. Байдак, Н.В. Терешук, Д.Н. Цвєтков та ін. // Біомедицина. - 2006. - № 2. - С. 126-128.
10. Direct separation and quantitative determination of glimepiride isomers by high performance liquid chromatography. / Y. Song, L. Niu, D. Wang et al. // Journal of Separation Science. - 2003. - Vol. 26, - N 17. - P. 1595-1597
11. RP-LC Determination of the cis-Isomer of Glimepiride in a Bulk Drug Substance. / D. Pathare, A. Jadhav, M. Shingare // Chromatographia. - 2007. - Vol. 66. - N 7-8. - P. 639-641
12. Шіловській Л., Костін І. Вплив поліморфізму діючіх Речовини на фармацевтичний розробка лікарськіх ЗАСОБІВ. Державна реєстрація препаратів-двійніків в Україні. // Фармацевтичний кур'єр. - 2011. - №9.
13. Єгошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Сучасні допоміжні речовини в таблетковому виробництві // Фундаментальні дослідження. - 2009. - № 10 - стор. 30-33.
14. Handbook of Pharmaceutical Excipients / Edit by RC Rowe, PJ Sheskey, WG Cook, ME Fenton Pharmaceutical Press, 2012. 1064 p.
15. Design and Characterization of Sustained Release Matrix Tablets of Glimepiride By Using Synthetic and Natural Polymers /J.Subba Reddy1, T. Nagaraja, N. Raghavendra et al. // International J. Of Drug
16. Discovery and Herbal research (IJDDHR). - 2013. - Vol.3. - N1.- P. 573-578.
17. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0.:2011. Лікарські засоби. Належно виробнича практика. - К .: МОЗ України, 2011. - 261 с.
18. Attorese G., Massi-Benedetti M. An Investigation of Quality and Performance of Glimepiride Generic Versus Amaryl // J. Med. Assoc. Thai. - 2005. - Vol. 88, Suppl. 6. - P. 249-257.
19. Noman М.А., Kadi Н.О. Сomparative analysis of eighteen brands of glimepiride tablets collected from certain arab country markets // Continental J. Pharmaceutical Sciences. - 2011. - №2. - Р. 7-13.
20. Біоеквівалентність як один з видів клінічних випробувань // Керівництво по клінічних випробувань лікарських засобів /В.Н. Коваленко, Л.І. Ковтун, А.П. Вікторов, І.А. Зупанець; Під ред. А.В.
21. Стефанова, В.І. Мальцева, Т.К. Єфімцева. - К .: Авіценна, 2001. - С. 36-48.
22. Bioequivalence Study of Dr.Reddy's Laboratories Limited, Glimepiride Tablets 1 mg Under Fasting Condition [Електронний ресурс]
23. Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of glimepiride 2 mg: a single-dose, randomized-sequence, open-label, two-way crossover study in healthy Chinese male volunteers.
24. / Y. Lin, M.Zhang, J.Zhu et al. // Clin Ther. - 2010. - Vol.32. - № 5. - Р. 986-995.
25. Comparison study of two glimepiride formulations bioavailability in healthy volunteers of both sexes after a single dose administration. / N. Borges, Y. Taveira, J. Mazucheliet al. // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2007. - Vol. 51. - №6. - Р. 950-955.
26. Bioequivalence Study of Dr.Reddy's Laboratories Limited, Glimepiride Tablets 1 mg Under Fasting Condition [Електронний ресурс]
27. Clinical Trials for: Glimepiride [Електронний ресурс]
28. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Електронний ресурс]

Інформація для професійної ДІЯЛЬНОСТІ МЕДИЧНОГО и фармацевтичних ПРАЦІВНИКІВ

АМАРІЛ® (AMARYL®). Код АТС: A10B B12. АФІ: глімепірид. СКЛАД, фізико-хімічні властивості, Р.С: табл. 2 мг блістер, № 30 (№ UA / 7389/01/01
від 23.11.2012 до 23.11.2017); табл. 3 мг блістер, № 30 (№ UA / 7389/01/02 від 23.11.2012 до 23.11.2017); табл. 4 мг блістер, № 30 (№ UA / 7389/01/03 від 23.11.2012 до 23.11.2017). Показання: цукровий діабет II типу у дорослих, якщо рівень глюкози в крові неможливо підтримувати тільки дієтою, фізичними вправами та зменшенням маси тіла. Побічна дія (дуже часто - ≥1 / 10; часто - ≥1 / 100 до <1/10; нечасто - ≥1 / 1000 до <1/100; рідко - ≥1 / 10 000 до <1/1000; дуже рідко - <1/10 000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними)). З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, ерітропенія, гемолітична анемія та панцитопенія, які зазвичай є оборотними після припинення застосування препарату; частота невідома - в ході післяреєстраційного нагляду реєстрували випадки важкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів <10 000 / мкл і тромбоцитопенічна пурпура. З боку імунної системи: дуже рідко - лейкоцитокластичний васкуліт, помірні реакції гіперчутливості, які можуть розвиватися до серйозних форм, супроводжуючись задишкою, різким зниженням артеріального тиску і іноді шоком; частота невідома - можлива перехресна алергія із сульфонілсечовиною, сульфаніламідами або спорідненими речовинами. Метаболічні та аліментарні порушення: рідко - гіпоглікемія. З боку органу зору: частота невідома - можуть виникати минущі розлади зору, особливо на початку лікування, зумовлені зміною рівня цукру в крові. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже рідко - нудота, блювота, діарея, відчуття тяжкості і дискомфорту в животі, біль в животі, які рідко призводять до необхідності припинення лікування. З боку гепатобіліарної системи: частота невідома - підвищення активності печінкових ферментів; дуже рідко порушення функції печінки (наприклад холестаз або жовтяниця), гепатит і печінкова недостатність. З боку шкіри і підшкірної клітковини: частота невідома - можуть виникати алергічні та псевдоалергічні реакції, включаючи свербіж, висипання, кропив'янку і чутливість до світла. Лабораторні показники: дуже рідко - зниження рівня натрію в плазмі крові. Детальна інформація представлена в інструкції для медичного застосування.
Пройти тест

Цікава інформація для Вас: