Вакцини проти вірусу папіломи людини: оцінка користі та шкоди

Взаємозв'язок між ВПЛ, раком шийки матки і іншими ВПЛ-асоційованими онкологічними патологіями
результати
Побічні ефекти
результати вагітності
Підведення підсумків

Резюме. Результати Кокрейновского огляду

Вакцинація проти вірусу папіломи людини (ВПЛ) здатна запобігти розвитку раку шийки матки, який є четвертим за поширеністю онкологічне захворювання серед жінок у всьому світі, причому 86% його випадків припадають на країни, що розвиваються. За оцінками, в 2012 р приблизно у 528 тис. Жінок діагностували рак шийки матки і зареєстрували 266 тис. Летальних випадків унаслідок цієї хвороби. Рак шийки матки є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням серед жіночого населення в Східній Африці, Південній і Центральній Азії, а також Меланезії, де ризик розвитку цього захворювання у жінок у віці 75 років і старше становить від 2,3 до 3,9%. У багатьох розвинених країнах захворюваність і смертність від плоскоклітинного раку шийки матки істотно знизилися за останні десятиліття як наслідок популяційних скринінгових програм.

На відміну від багатьох інших злоякісних новоутворень, рак шийки матки в першу чергу розвивається у молодих жінок, причому максимальний вік захворюваності, наприклад, у Великій Британії становить 25-29 років, а в 2012-2014 рр. 52% випадків цього захворювання діагностували у осіб жіночої статі у віці до 45 років. Більш того, в Сполученому Королівстві за 2010-2011 рр., Незважаючи на комплексну програму скринінгу, 37% жінок з раком шийки матки померли через цю хворобу протягом 10 років після встановлення діагнозу.

При цервікальної інтраепітеліальної неоплазії II ступеня (cervical intraepithelial neoplasia - CIN2 +) застосовують локальну деструкцію (абляцию) або видалення неопластической тканини. Терапевтичні підходи аналогічно ефективні, але вони асоційовані з підвищенням ризику залишкового або рецидивуючого CIN2 + в середньому на 7% і підвищеним ризиком пізнього викидня і передчасних пологів. Тому первинна профілактика цервікальної інтраепітеліальної неоплазії у вигляді профілактичної вакцинації може зменшити тягар раку шийки матки, витрати і побічні ефекти, пов'язані з менеджментом цього захворювання.

Взаємозв'язок між ВПЛ, раком шийки матки і іншими ВПЛ-асоційованими онкологічними патологіями

Природний процес інфікування ВПЛ, розвитку цервікального передраковий стан і в кінцевому підсумку інвазивного раку добре задокументований. Розвиток раку шийки матки відбувається в кілька основних етапів: 1) інфікування цервікального епітелію папіломавірусом; 2) персистенція ВПЛ-інфекції; 3) прогресування до передракових станів із злоякісною трансформацією інфікованих клітин; 4) інвазія в навколишні тканини. Відзначається, що на передракових етапах може відбуватися мимовільна регресія захворювання, однак частота регресії знижується в міру збільшення ступеня тяжкості передраковий стан.

Дванадцять типів ВПЛ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 і 59) причинно пов'язані з розвитком раку шийки матки. ВПЛ 68-го типу вважається потенційно канцерогенним. Деякі інші типи ВПЛ можуть в окремих випадках також викликати рак шийки матки. ВПЛ 16-го типу, зокрема, володіє найбільш високим потенціалом щодо злоякісної трансформації інфікованих клітин шийки матки. Типи ВПЛ 16 і 18 спільно викликають 7 з 10 випадків раку шийки матки у всьому світі. П'ять наступних найбільш важливих типів ВПЛ з високим ризиком (31, 33, 45, 52 і 58) разом з ВПЛ 16/18 причинно пов'язані з приблизно 90% випадків раку шийки матки. ВПЛ 16-го типу також пов'язаний з більш рідкісними типами раку, такими як рак вульви і піхви у жінок, рак статевого члена у чоловіків, а також анальний і орофарингіальний рак у жінок і чоловіків. ВПЛ 6-го і 11-го типів (з низьким ризиком) є причиною розвитку 90% генітальних бородавок у пацієнтів обох статей. Вони також можуть зустрічатися при диспластичних змінах шийки матки легкого ступеня, але не пов'язані з раком шийки матки. Ці типи папіломавірусу можуть призводити до розвитку рецидивуючого респіраторного папіломатозу - рідкісного, але вкрай серйозного захворювання верхніх дихальних шляхів, часто вимагає повторних хірургічних втручань.

Основним шляхом передачі ВПЛ є статевий контакт. Відзначається, що в ряді випадків імунна система людини може самостійно впоратися з папіломавірусом, в інших ситуаціях розвиваються передракові стани. В якості традиційних діагностичних засобів можуть бути використані мазок Папаніколау (Пап-тест), гістологічне дослідження і ін. В деяких країнах цитологічний скринінг раку шийки матки замінюється скринінгом ВПЛ, оскільки останній є більш ефективним в щодо профілактики як CIN3, так і інвазивного раку . Вважають, що прогресування від інфікування ВПЛ до інвазивного раку займає не менше 10 років. Хоча цервікальна інтраепітеліальна неоплазия може регресувати, на основі історичних даних підраховано, що CIN3 має від 12 до 30% ймовірність прогресування до інвазивного раку, тоді як для CIN2 ця ймовірність істотно нижче. Виявлення вираженою причинно-наслідкового зв'язку між ВПЛ і рак шийки матки призвело до розробки профілактичних і терапевтичних вакцин проти ВПЛ.

У зв'язку з вищевикладеним вчені Бельгії провели огляд рандомізованих клінічних досліджень профілактичних щеплень проти більшості канцерогенних типів ВПЛ, в якому розглянули докази щодо трьох вакцин: моновалентною проти ВПЛ 16-го типу, двухвалентной проти ВПЛ 16-го і 18-го типів, а також чотиривалентної проти ВПЛ 6, 11, 16 і 18-го типів. Основною метою дослідження стала оцінка шкоди і захисних властивостей вакцин проти ВПЛ у відношенні передракових захворювань шийки матки та інфекції ВПЛ 16-го і 18-го типів у підлітків жіночої статі і жінок. Нещодавно розроблена девятівалентная вакцина проти ВПЛ (типів 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 і 58), проте дослідження цієї вакцини не включено в справжній огляд через відсутність в ньому контрольної групи. Результати цієї роботи опубліковані 9 травня 2018 року в Кокрейновской базі даних систематичних оглядів (Cochrane Database of Systematic Reviews).

результати

Всього критеріям відбору відповідали 26 рандомізованих досліджень, а також два звіти об'єднаних аналізів включених контрольованих досліджень з вихідними даними, в яких взяли участь 73 428 випробовуваних. Більшість учасниць були у віці менше 26 років, а в трьох дослідженнях учасниці були старше 25 років.

Варто відзначити, що всі учасниці були розділені на когорти: 1) негативний результат аналізу на наявність ВПЛ високого ризику; 2) негативний результат аналізу на наявність ВПЛ 16-го і 18-го типів; 3) незалежно від результату аналізу.

Відзначається, що в першій когорті вакцинація проти ВПЛ знижує частоту розвитку CIN2 +, CIN3 +, а також аденокарциноми in situ, асоційованих з ВПЛ 16-го і 18-го типів, в порівнянні з плацебо серед дівчаток-підлітків і жінок у віці від 15 до 26 років. Існують переконливі докази того, що вакцинація проти ВПЛ знижують захворюваність CIN2 + зі 164 до 2 випадків на 10 тис. Населення, а CIN3 + з 70 до 0 відповідно. Є докази помірної якості, що вакцинація знижує захворюваність аденокарциномою in situ з 9 до 0 на 10 тис. Населення. Вакцинація проти ВПЛ знижує захворюваність CIN2 + (розвилася по будь-якої причини) з 287 до 106 на 10 тис. Осіб і, аналогічно, аденокарциноми in situ з 10 до 0.

Відносно учасниць Другої когорти відзначається, що серед випробуваних у віці від 15 до 26 років вакцинація проти ВПЛ знижує частоту розвитку CIN2 +, пов'язаної з ВПЛ 16-го і 18-го типів, з 113 до 6 на 10 тис. Населення, при цьому ефект зменшується в міру збільшення віку. Також вакцинація проти ВПЛ знижує частоту розвитку CIN3 + і аденокарциноми in situ, пов'язаних з ВПЛ 16-го і 18-го типів, у молодих жінок, при цьому ніякі дослідження не вивчали дані ефекти серед жінок похилого віку. Вакцинація проти ВПЛ знижує частоту розвитку будь-якої CIN2 + з 231 до 95 на 10 тис. Населення серед молодих жінок.

У третій когорти виявлено, що у молодих жінок вакцинація проти ВПЛ знижує захворюваність CIN2 +, пов'язаної з ВПЛ 16-го або 18-го типів, з 341 до 157 на 10 тис. Чоловік. Аналогічні показники спостерігалися в відношенні CIN3 +. При вакцинації захворюваність аденокарциномою in situ, асоційованої з ВПЛ 16-го або 18-го типів, знижується з 14 до 5 на 10 тис. Населення. Вакцинація проти ВПЛ знижує захворюваність будь CIN2 + з 559 до 391 на 10 тис. населення і будь-який аденокарциномой in situ з 17 до 5 на 10 тис. Що стосується осіб жіночої статі, вакцинованих у віці від 24 до 45 років, є докази помірної якості, які свідчать про те, що ризик розвитку CIN2 +, пов'язаної з ВПЛ 16-го або 18-го типів, а також будь-CIN2 + аналогічний невакцинованим. У цій віковій групі немає даних про CIN3 + і аденокарцинома in situ.

Побічні ефекти

Ризик розвитку серйозних побічних ефектів аналогічний в контрольних і вакцинованих проти ВПЛ групах жінок всіх вікових категорій (669 і 656 на 10 тис. Учасниць відповідно). Смертність склала 11 на 10 тис. Населення в контрольних групах і 14 на 10 тис. - в вакцинованих.

результати вагітності

Серед тих, хто завагітнів під час досліджень, вчені не виявили підвищеного ризику викидня або переривання вагітності. Ефекти щодо вроджених вад розвитку і мертвонародження не визначені.

Підведення підсумків

На закінчення дослідники прийшли до висновків, що існують переконливі докази того, що вакцинація проти ВПЛ захищає від передракових захворювань шийки матки у дівчаток-підлітків і молодих жінок у віці від 15 до 26 років. Ефект більш виражений при захворюваннях, пов'язаних з ВПЛ 16-го і 18-го типів, ніж незалежно від типу папіломавірусу. Ефект виражено серед тих, у кого виявлено негативний результат аналізу на наявність ВПЛ високого ризику, а також ВПЛ 16-го і 18-го типів. Є докази помірної якості, що вакцинація проти ВПЛ знижує захворюваність CIN2 + у жінок похилого віку з негативним результатом аналізу на ВПЛ 16-го і 18-го типів.

Вчені не виявили підвищеного ризику розвитку серйозних побічних ефектів. Хоча кількість летальних випадків в цілому невелика, серед вакцинованих жінок старше 25 років їх зареєстровано більше. Смертність, про яку повідомлялося в дослідженнях, не була пов'язана з вакцинацією. Підвищений ризик несприятливих наслідків вагітності після вакцинації проти ВПЛ може бути виключений, хоча ризик викидня і переривання вагітності можна порівняти між групами піддослідних.

Arbyn M., Xu L., Simoens C., Martin-Hirsch PP (2018) Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors . Cochrane Database Syst. Rev., May 9, 5: CD009069.

Олег Мартишін