Цитомегаловірусна інфекція і вагітність (прегравідарна підготовка і терапія)

У статті представлені результати досліджень, спрямованих на вивчення цитомегаловірусної інфекції у вагітних, її патогенезу, клініки, діагностики, терапії. Дано рекомендації по прегравідарної підготовки жінок з цитомегаловірусною інфекцією.

Таблиця. Препарати, що використовуються для лікування активних форм ЦМВІ у вагітних

Цитомегаловірусна інфекція і імунна система

Проблема цитомегаловірусної інфекції (ЦМВІ) зберігає актуальність в даний час. Необхідність вивчення ЦМВІ обумовлена ​​її широким розповсюдженням і тим, що ЦМВ здатний викликати різні порушення у новонароджених і дітей, матері яких перенесли ЦМВІ під час вагітності.

Збудником ЦМВІ є умовно-патогенний агент, типовий антропоноз, що відноситься до сімейства Herpesviridae, підродини Betaherpesvirinae - Human herpesvirus 5 (офіційна назва). Загальноприйнята назва - Cytomegalovirus. ЦМВ відрізняється:

• здатністю інфікувати практично всі клітини організму людини, що обумовлює різноманіття клінічних проявів;
• низькою тканинної вибірковістю;
• повільної репликацией;
• відносно низькою вірулентністю;
• високим ступенем залежності від стану імунітету і здатністю придушення клітинного імунітету;
• довічної персистенцією в організмі господаря;
• періодичної реактивацией;
• невизначеністю моменту і шляхів інфікування.

Цитомегалия кодується по МКБ-10 як:

• В25. Цитомегаловірусна хвороба;
• В25.0. Цитомегаловірусна пневмонія;
• В25.1. Цитомегаловірусний гепатит;
• В25.2. Цитомегаловірусний панкреатит;
• В25.8. Інші цитомегаловірусні хвороби;
• В25.9. Неуточнена цитомегаловірусна хвороба;
• О35.3. Поразка плоду (передбачуване) в результаті вірусного захворювання матері, яка потребує надання медичної допомоги матері.

Важливу роль в патогенезі ЦМВІ відіграє імунна система. Перша противірусна захисна межа організму - це вроджений імунітет. Однак на відміну від набутого імунітету він не дає тривалої і надійного захисту господареві. При первинному взаємодії вірусів протистоять захисні бар'єри (епітелій шкіри і слизові оболонки). Важливим вродженим способом захисту організму проти вірусів є РНК-інтерференція [1, 2]. Система набутого імунітету, стикаючись з вірусом, утворює специфічні антитіла, які приєднуються до вірусу і часто роблять його нешкідливим. Найбільш важливими є два типи антитіл. Перший - імуноглобулін (Ig) класу M має високу ефективність в нейтралізації вірусів, але утворюється клітинами імунної системи лише протягом кількох тижнів. Синтез другого - IgG триває невизначено довго. Присутність IgM в крові свідчить про гостру інфекцію, IgG - про інфекції, перенесеної в минулому [3-6].

Другий захисний противірусний механізм - клітинний імунітет, що включає в себе імунні клітини - T-лімфоцити. Важливою захисною реакцією є також продукція інтерферону, який утворюється в організмі в відповідь на присутність вірусу. Інтерферони пригнічують внутрішньоклітинні етапи репродукції вірусів в заражених клітинах, забезпечують несприйнятливість до вірусів оточуючих здорових клітин, запобігають диссеминацию вірусів в організмі, припиняють утворення нових вірусів ураженими клітинами, вбиваючи їх [2, 7, 8].

Епідеміологія

Захворюваність ЦМВІ ендемічні і не схильна до сезонних коливань. В Європі ЦМВІ займає провідне місце серед вроджених вірусних інфекцій. Поширеність антитіл до ЦМВ серед жінок дітородного віку коливається в регіонах світу від 40 до 100% [3, 9-11]. У Російській Федерації, за даними різних авторів, частота виявлення маркерів ЦМВІ у жінок досягає 90%. Серед жінок старше 30 років інфіковані 98%. Частота серопозитивного відповіді серед вагітних в Японії становить 95%, в Китаї - 92%, в Ізраїлі - 84%, в Австралії - 71%, у Франції - 50% [3, 4, 7, 11].

У Західній Європі на 1000 пологів припадає три - п'ять випадків вродженої ЦМВІ [1, 12]. Частота трансплацентарного інфікування новонароджених в різних країнах, за даними літератури, коливається від 0,2 до 14%. Особливо слід відзначити, що у 0,2-2,2% новонароджених діагностують внутрішньоутробне зараження ЦМВІ з розвитком в наступні роки важких психомоторних і соматичних порушень [3, 13]. При первинній інфекції під час вагітності зараження плода наступає в 30-40% випадків, а за деякими даними, може досягати 75% [2, 10, 13].

Частота ЦМВІ вище в країнах, що розвиваються серед населення з низьким соціально-економічним рівнем [1, 4, 7, 9].

До груп підвищеного ризику по зараженню ЦМВ відносяться:

• вагітні;
• недоношені діти;
• новонароджені;
• діти раннього віку;
• реципієнти крові та органів;
• онкологічні хворі;
• гематологічні хворі;
• хворі на СНІД та ВІЛ-інфіковані;
• пацієнти з імунодефіцитами різної етіології;
• гомосексуалісти;
• медичні працівники.

патогенез

Патогенетичні механізми розвитку ЦМВІ залежать від дози вірусу, шляхів зараження, віку пацієнта, генетичних особливостей.

ЦМВ присутній в крові у більшості людей. Джерелом вірусу можуть служити сеча, секрет з носоглотки, цервікальна слиз і вагінальний секрет, сперма, грудне молоко, сльози, слина, кров. Інакше кажучи, ЦМВ може передаватися при годуванні, трансфузии крові та її препаратів, контактах з секретами і екскретів, осідають на іграшках і предметах побуту, через всі біологічні рідини і виділення організму (слина, сеча та ін.), При кашлі (контактно-побутовий шлях зараження), також можливий сексуально-трансмісивних шлях інфікування [12, 14].

Відмінною особливістю ЦМВ є те, що, потрапивши в організм людини, що має нормальний імунітет, він впроваджується в чутливі до нього клітини і надовго там консервується. ЦМВ може персистувати в лейкоцитах крові, ендотелії судин, слинних залозах, нирках і в інших органах. Вірус перебуває в неактивному стані, оскільки нормальний стан імунної системи є для нього непереборною перешкодою [2, 7, 12]. При значному зниженні імунітету ЦМВ активізується, руйнує ядра клітин, в яких «ховався», і інші внутрішньоклітинні структури. В результаті клітина притягує до себе рідину, розбухає і набуває характерного вигляду, через що отримала назву «очей сови» [1, 3, 9, 15, 16].

клінічна картина

Як правило, при ЦМВІ немає клінічних проявів або є вбога неспецифічна симптоматика. Інкубаційний період складає 30-40 днів, мінімальний інкубаційний період дорівнює двом тижням, максимальний - трьом місяцям. При клінічно вираженою ЦМВІ розвиваються температурна реакція (38-40 ° С), яка може тривати два-три тижні, гепатомегалія, спленомегалія, аденопатия. Значно рідше у хворих виникають інтерстиціальна пневмонія, міокардит, перикардит, полирадикулоневрит, мієліт, менінгоенцефаліт, гемолітична анемія, тромбоцитопенія.

У 1989 р співробітниками Інституту вірусології ім. Д.І. Іванівського була розроблена класифікація проявів ЦМВІ в залежності від шляху інфікування, найбільш прийнятна для практичної роботи.

1. Прояви при перинатальному інфікуванні:

• викидні, мертвонародження;
• пороки розвитку;
• вроджена ЦМВІ.

2. Прояви при інтра- та постнатальному інфікуванні:

• гостре інфекційне захворювання;
• латентне носійство, інаппарантние, субклінічні форми хронічної інфекції;
• реактивация інфекції.

3. Прояви при інфікуванні через кров, слину, сечу, при сексуальному контакті:

• гостре інфекційне захворювання;
• латентне носійство, інаппарантние, субклінічні форми;
• реактивация інфекції.

Цитомегаловірусна інфекція і вагітність. Наслідки трансплацентарного інфікування

Фізіологічний перебіг вагітності супроводжується супрессорной перебудовою імунної системи, мета якої формування і підтримка імунологічної толерантності до аллоантігенов плода. Вірусні інфекції викликають розвиток запальних процесів, впливають на міжклітинні взаємодії та призводять до змін синтезу регуляторних білків клітинами імунної системи [1, 3, 9, 11]. У зв'язку з особливостями імунного захисту при вагітності величезне значення мають стан імунітету в момент зараження, характер взаємодії між імунною відповіддю господаря і вірусної реплікацією, а також стан системи клітинного імунітету вагітної [1, 3, 7, 15].

У жінок зі звичним невиношуванням вагітності достовірно частіше, ніж у інших вагітних, діагностується персистирующая форма ЦМВІ (41,9%, р

Частота трансплацентарного інфікування в різних країнах, за даними літератури, коливається від 0,2 до 14%. До факторів ризику внутрішньоутробного зараження плода відносяться наявність активної ЦМВІ у матері, високий рівень віремії, імунодефіцитний стан матері, підвищена проникність фетоплацентарного бар'єру [1, 2, 3, 19].

При наявності ЦМВІ можливий розвиток безсимптомної інфекції без наслідків для здоров'я дитини. Однак в деяких випадках наявність ЦМВІ підвищує ризик порушення ембріогенезу, внутрішньоутробного ураження плода, спонтанного аборту, плацентарної недостатності, вродженої патології плода та новонародженого, формування імунодефіцитів в постнатальному періоді. Ризик несприятливих наслідків високий як при важких, так і при субклінічних варіантах цитомегалии. Аналіз стану новонароджених дітей показав, що у вагітних з обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом ризик народження дітей у важкому стані в 4,9 рази вище при виявленні ЦМВІ в третьому триместрі вагітності [9, 16].

Вроджена ЦМВІ на другому - п'ятому році життя дитини може проявитися сліпотою, глухотою, мовним гальмуванням, відставанням в психомоторному і розумовому розвитку. До групи ризику по розвитку вродженої ЦМВІ входять діти пацієнток, які не мають базового імунітету на ЦМВ (відсутність імуноглобулінів до ЦМВ в сироватці) [11, 14, 17].

діагностика

ЦМВІ необхідно диференціювати з синдромом набутого імунодефіциту, інфекційний мононуклеоз, гострий лейкоз, лімфогранулематоз, вірусним гепатитом, сепсисом. Вроджену форму ЦМВІ слід відрізняти від таких інфекційних ембріо- і фетопатії, як краснуха, лістеріоз, токсоплазмоз, герпетична інфекція, сифіліс. Диференціальний діагноз проводиться також між ЦМВІ і гемолітичною хворобою новонароджених, родовими травмами, спадковими синдромами. При цьому велике значення мають анамнестичні дані жінки і результати інструментальних методів обстеження. Важливу роль у встановленні причин захворювання грає патоморфологічне дослідження плаценти, пуповини і плодових оболонок. У разі анте- або інтранатальної загибелі плода необхідно провести ретельне гістологічне, бактеріологічне та вірусологічне дослідження тканин загиблого плоду і новонародженого [4, 15].

Лабораторна діагностика ЦМВІ включає верифікацію етіологічного агента (ідентифікація збудника, його генома, антигену), виявлення серологічних маркерів (серологічні антитіла), визначення гостроти інфекційного процесу - активності реплікації вірусу (роздільне визначення антицитомегаловірусних антитіл класу IgM і IgG) [4, 11].

До лабораторних критеріїв активності ЦМВІ відносяться виявлення в крові вірусу, антигену ЦМВ (pp65, pp72) або ДНК ЦМВ, анти-ЦМВ антитіл класу IgM, багаторазове (в 4 рази і більше) збільшення титрів анти-ЦМВ антитіл класу IgG в «парних сироватках» або поява антитіл класу IgG у раніше серонегативного жінок, виявлення в сироватці антитіл класу IgG з низьким індексом авідності.

Для уточнення характеру інфекції (первинна або хронічна) необхідно враховувати показник індексу авідності (ступеня міцності зв'язування молекули антитіла з молекулою антигену). Виявлення в яку випробовують сироватці антитіл IgG з індексом авідності нижче 30-35% вказує на свіжу первинну інфекцію. Рівень антитіл IgG з індексом авідності ≥ 40% вказує на перенесену інфекцію в минулому. Наявність антитіл IgG з індексом авідності 31-39% свідчить про пізній стадії первинної інфекції або недавно перенесеної інфекції при виявленні антитіл IgG у високій концентрації [2-4].

Оптимальна діагностика ЦМВІ включає поєднання вірусологічних, серологічних і молекулярно-біологічних методів, що дозволяє не тільки діагностувати інфекцію, а й визначити її активність.

Протягом вагітності активна форма ЦМВІ виявляється у 40-50% серопозитивних жінок, при цьому інфекція може активізуватися на будь-якому етапі вагітності, що вимагає обстеження вагітних на маркери ЦМВІ. Рекомендовані терміни для вірусологічного моніторингу: 8-12 тижнів, 23-25 ​​тижнів, 33-35 тижнів вагітності [2, 4, 9, 20].

лікування

Завдання лікування жінок з активною формою ЦМВІ - припинення вірусної екскреції і елімінація IgM ЦМВ з крові, трансформація реактивировать і персистуючої форм інфекції в латентну.

При лікуванні важких генералізованих форм ЦМВІ застосовують засоби, що володіють противірусною дією: ацикловір, ганцикловір, валацикловір, фамцикловір, фоскарнет, цидофовир, фомівірсен. Однак вони дуже токсичні, що в значній мірі обмежує їх використання у вагітних, годуючих жінок і новонароджених. Їх прийом також не рекомендується пацієнткам, які планують вагітність [11, 16]. Єдиною безпечною альтернативою етіотропним препаратів є Неоцітотект.

У таблиці представлені препарати, які використовуються для лікування активних форм ЦМВІ у вагітних. Активна форма або реактивація ЦМВІ у вагітних може служити показанням до призначення гіперімунні антицитомегаловірусний імуноглобуліну (Неоцітотект, «Біотест Фарма», Німеччина). Активізація ЦМВІ відбувається при низькому титрі специфічних IgG. Неоцітотект містить в десять разів більше антитіл IgG до ЦМВ, ніж стандартні імуноглобуліни, блокує ЦМВ і обмежує його диссеминацию в організмі. Введення Неоцітотекта вагітним знижує ризик внутрішньоутробного зараження плода і розвитку віддалених наслідків вродженої ЦМВІ. На думку багатьох дослідників, застосування препарату Віферон в комплексній терапії ЦМВІ під час вагітності дозволяє в два-три рази зменшити в сироватці крові концентрацію інтерферону гамма і інтерлейкіну 8 [9, 15, 16, 21]. До складу препарату Віферон, виробленого ТОВ «Ферон» (Москва), крім рекомбінантного інтерферону-альфа-2b людини входять антиоксиданти.

Жінки з активною формою ЦМВІ відносяться до групи ризику можливої ​​внутрішньоутробної передачі інфекції. Таким жінкам поза вагітності рекомендується проводити імунокоригуючою терапію з використанням переважно тактовно, Циклоферона, панавір, Виферона. Планування вагітності дозволяється при ліквідації активної інфекції та встановленні латентної форми ЦМВІ. Лікування жінок з активною формою ЦМВІ перед плануванням вагітності дозволяє запобігти активізацію ЦМВІ в найбільш небезпечному першому триместрі вагітності в 75% випадків.

висновок

ЦМВІ є важливою проблемою акушерства, гінекології та перинатології з огляду на негативних наслідків інфекції щодо репродуктивного здоров'я. До теперішнього часу терапія ЦМВІ залишається недостатньо ефективною, що викликає необхідність розробки стандартизованих методів профілактики і лікування даного захворювання. Пошук натуральних природних фармакологічних агентів і аналіз механізмів їх дії дуже актуальні для створення нового покоління противірусних препаратів.