Наш ассоциированный член www.Bikinika.com.ua

Хронічний вірусний гепатит В: проблеми та рішення

27 червня 2008 року в Києві відбулося засідання експертної комісії з проблем хронічного вірусного гепатиту В в Україні під егідою «Новартіс».Провідні фахівці нашої країни зібралися для того, щоб обговорити важливі питання діагностики та лікування цієї патології.Велику увагу було приділено застосуванню в практиці препарату СЕБІВО (телбівудін), виробництва «Новартіс».Його поява подарувало надію пацієнтам з хронічним вірусним гепатитом В, а також нові можливості лікуючим лікарям.30 квітня 2007 року в EC схвалено застосування СЕБІВО (телбівудіна) як препарату першого ряду для лікування цієї патології у дорослих з компенсованими формами захворювання печінки, що обгрунтовано результатами дослідження GLOBE.Уже накопичено перший досвід практичного застосування лікарського засобу і в Україні, що також стало предметом обговорення експертної комісії.

Уже накопичено перший досвід практичного застосування лікарського засобу і в Україні, що також стало предметом обговорення експертної комісії

Очолили засідання експертної комісії Вадим Шипулін, заслужений лікар України, доцент кафедри терапії Національної медичної академії післядипломної освіти ім Очолили засідання експертної комісії Вадим Шипулін, заслужений лікар України, доцент кафедри терапії Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, і Ігор Зайцев, професор, доктор медичних наук.

Питання, які обговорювалися експертами:

1. Хронічний вірусний гепатит В. Епідеміологія.

2. Хронічний вірусний гепатит В. Стан проблеми в інфектології та гастроентерології.

3. Сучасні підходи до лікування хронічного вірусного гепатиту В у світі.

4. Застосування СЕБІВО в лікуванні хронічного вірусного гепатиту В.

5. Відбір хворих. Проблеми з виявленням.

6. Скринінг. Принципи кількісного дослідження.

7. Обговорення рекомендацій експертної групи щодо поліпшення діагностики та вдосконалення терапії хронічного вірусного гепатиту В.

Обговорення рекомендацій експертної групи щодо поліпшення діагностики та вдосконалення терапії хронічного вірусного гепатиту В

Інфекція, спричинена вірусом гепатиту В, (HBV-інфекція) клінічно проявляється гострим гепатитом, який у більшості хворих протікає в безжелтушной формі і тому не діагностується, а також хронічної HBV-інфекцією, що протікає у вигляді хронічного гепатиту (активного, прогресуючого захворювання печінки) або носійства вірусу (щодо доброякісного, повільно-або взагалі не прогресуючого процесу). При природному перебігу (відсутність лікування або його неефективність) гепатит може прогресувати в цироз печінки і гепатоцеллюлярную карциному - стану, що скорочують тривалість життя хворих.

Небезпека HBV-інфекції полягає в надзвичайно широкому її поширенні та високої смертності як від фульминантного гепатиту (особливо важка форма гепатиту, що характеризується масивним некрозом гепатоцитів і розвитком печінкової коми протягом 1-2 тижнів після перших клінічних ознак захворювання), так і декомпенсації HBV-асоційованого цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми.

За даними ВООЗ, 2 млрд з живучих нині на Землі людей були інфіковані вірусом гепатиту В; з них у 350 млн захворювання перейшло в хронічну форму; 520 тис. Осіб щорічно помирають від захворювань печінки, викликаних HBV-інфекцією (52 тис. - від гострого гепатиту В і 470 тис. - від цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми). Згідно зі статистикою ВООЗ, у 2000 році було зареєстровано 5,2 млн нових випадків HBV-інфекції.

Поширеність HBV-інфекції та шляхи її передачі варіюють в значній мірі. Україна, в числі інших східноєвропейських, а також більшості середземноморських держав і Індії, відноситься до країн з проміжною частотою поширення хронічного вірусного гепатиту В.

Хронічний вірусний гепатит В являє також серйозну економічну проблему. Наприклад, в Італії щорічні витрати на госпіталізацію пацієнтів з хронічними формами HBV-інфекції становлять близько 60 млн євро. У США середня вартість госпіталізації в перерахунку на 1 випадок хронічного вірусного гепатиту В в 1999 р склала 8464 дол., А на 1 випадок цирозу печінки - 14 063 дол. Надзвичайно високою залишається вартість трансплантації печінки - 89 076 дол.

У лікуванні хронічного вірусного гепатиту B розрізняють 2 основні групи препаратів - інтерферони, що класифікуються як імуномодулятори, і нуклеозидні / нуклеотидні аналоги.

Першим лікарським засобом, схваленим Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration - FDA) в 1992 р, стала рекомбінантна форма інтерферону-2b (Intron A, «Sсhering-Plough»). Ефективність інтерферону при хронічному вірусному гепатиті В пов'язана з його імуномодулюючою і противірусну дію. Перевагами інтерферону є строго окреслена тривалість лікування, відсутність резистентності до нього, висока частота стійкої відповіді на лікування, що зберігається після відміни препарату. До істотних недоліків відносяться висока вартість лікування, необхідність парентерального введення, висока частота, в тому числі життєво небезпечних, побічних ефектів. Інтерферон протипоказаний реципієнтам донорських органів, у яких проводиться імуносупресивної терапії, хворим суб-і декомпенсованим цирозом печінки. Препарат не схвалений для терапії хронічного вірусного гепатиту В у дітей. Якщо лікування інтерфероном виявилося неефективним, повторні курси терапії цим препаратом не проводять.

Першим Нуклеозидні аналогом для лікування хронічного вірусного гепатиту В став препарат ламівудин (Epivir-HBV, «GlaxoSmithKline», 1998). Згодом був розроблений інший нуклеозидний аналог - адефовір діпівоксіл (Hepsea, «Gilеаd»), а також ентекавір (Baraclude, «Bristol-Myers Squibb»).

Нуклеотидні / нуклеозидні аналоги інгібують ДНК-полімерази HBV, що призводить до супресії вірусної реплікації. Вузьконаправлений противірусний механізм дії нуклеозидних аналогів сприяє мінімальній кількості побічних ефектів при лікуванні такими препаратами. Оскільки нуклеозидні / нуклеотидні аналоги не стимулюють іммуноопосредованних цитолиз інфікованих гепатоцитів, вони можуть застосовуватися для лікування декомпенсованого цирозу печінки, а також хронічного вірусного гепатиту В у пацієнтів, у яких імуномодулюючий ефект інтерферонів небажаний (наприклад, після трансплантації кісткового мозку, нирки і т.д. ).

Головним фактором, що визначає ефективність лікування нуклеозидним / нуклеотидними аналогами, є тривалий вплив терапії. Чим довший лікування, тим краще його віддалені результати. Зараз з'явився спеціальний термін - ефект, підтримуваний терапією. Йдеться про тривалу ремісії хронічного вірусного гепатиту В, яка досягається безперервної підтримуючою терапією нуклеозидним / нуклеотидними аналогами. Такого типу лікування інтерферонами неможливо.

Відповідь на застосування нуклеозидних / нуклеотидних аналогів розвивається набагато швидше і значно більш виражений, ніж при лікуванні інтерфероном. Однак припинення терапії у більшості пацієнтів викликає рецидив захворювання, в той час як інтерферон призводить до стійкого відповіді на лікування не менше ніж у третини пацієнтів. Імовірність стійкої відповіді на прийом нуклеозидних / нуклеотидних аналогів залежить від тривалості лікування, проте перешкодою для багаторічної терапії є розвивається стійкість вірусу до них.

Тривале застосування ламівудину супроводжується високим ризиком вірусної резистентності. Це відбувається внаслідок мутації ферменту полімерази. Зі збільшенням тривалості терапії ламівудином підвищується і ризик розвитку резистентності до нього - з 15-25% пацієнтів після 1 року лікування до 70% після 4 років. Ця причина, а також мету досягти більш вираженою супрессии вірусної реплікації послужили підставою для розробки нових, більш ефективних препаратів, які проявляли б свою активність проти ламівудінрезістентних штамів HBV.

Таким лікарським засобом стало СЕБІВО, яке блокує активність ферменту ДНК-полімерази вірусу гепатиту В. Включення активної форми телбівудіна в структуру вірусної ДНК викликає обрив її ланцюга і придушення реплікації вірусу гепатиту В.

Якщо порівнювати застосування інтерферону і нуклеотидних / нуклеозидних аналогів, то варто відзначити, що хоча перший з них і індукує стійкий відповідь на терапію приблизно у третини пацієнтів, його ефективність в процесі лікування не перевищує 40%, тобто більше ніж у половини хворих взагалі не отримують відповідь на лікування інтерфероном. У той час як на терапію нуклеозидним / нуклеотидними аналогами відповідь отримують у близько 80% пацієнтів. Резистентність до нових препаратів (зокрема телбівудіну) розвивається повільно, що дозволяє розраховувати на можливість багаторічної супрессии вірусу, нехай навіть підтримуваної безперервною терапією.

Крім того, лікування інтерферонами пов'язане з розвитком великої кількості побічних ефектів і протипоказано у цілого ряду хворих.

Нарешті інтерферони вкрай дорого коштують. Курс противірусної терапії пегільованим інтерфероном протягом 52 тижнів коштує близько 100 тис. Грн. Цієї суми достатньо для проведення безперервної терапії ламівудином протягом 800 тижнів або 15 років! І це за умови відсутності серйозних побічних ефектів при лікуванні ламівудином, а також фактичних протипоказань до лікування цим препаратом. Телбівудін, хоча і дорожче ламівудину, проте краще співвідношення ефективність / ціна робить його прийом економічно більш вигідним, ніж ламівудину.

В рамках засідання експертної ради була представлена ​​доповідь В. Шипуліна «Сучасні підходи до лікування хронічного гепатиту В з точки зору AASLD (The American Association for the Study of Liver Diseases - Американська асоціація досліджень захворювань печінки) practice guidelines», який дозволив глибше розглянути питання терапії хронічного вірусного гепатиту В. Порушено важливі для практикуючих фахівців питання діагностичних критеріїв різних форм вірусного гепатиту В, HBS-носійства; фактори ризику розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми; рекомендації з лікування хронічного вірусного гепатиту В у дітей.

Також в контексті обговорення представлених на українському ринку препаратів для лікування хронічного вірусного гепатиту В були детально розглянуті питання вибору і заміни лікарських засобів в разі розвитку стійкості до кожного з них.

Доповідь «Місце телбівудіна в лікуванні хронічного вірусного гепатиту» підготував І. Зайцев. Доповідач представив дані міжнародного клінічного рандомізованого дослідженні GLOBE.

У нього було включено +1367 пацієнтів (921 HBeAg-позитивних і 446 HBeAg-негативних), рандомізованих в співвідношенні 1: 1 і отримували телбівудін в дозі 600 мг на добу (n = 680) і ламівудин по 100 мг на добу (n = 687) протягом 2 років. Через рік було проведено попередній аналіз ефективності лікування, а ще через 1 - остаточний.

До кінця 2-го року лікування ефективність телбівудіна за такими найважливішими параметрами, як нормалізація аланінтрансферази (АЛТ), зникнення і сероконверсия HBeAg, була на 5-8% вище, ніж ламівудину, а по терапевтичної ефективності (поєднання зниження ДНК у порівнянні з вихідною більш 5 log10 і нормальної АЛТ) на 16%. У 31 з 38 хворих (80%), які припинили терапію по закінченню 2 років, відзначалася стійка сероконверсия.

Важливою обставиною є і те, що до кінця 2-го року лікування резистентність до телбівудіну відзначалася майже в 2 рази рідше, ніж до ламівудину (17,8% і 30,1% відповідно). Це є результатом ранньої і вираженої супресії вірусу при прийомі телбівудіна, що мінімізує ризик розвитку мутацій і, таким чином, підвищує ефективність терапії: до кінця 2-го року резистентність розвинулася тільки у 4% хворих, у яких був відзначений вірусологічну відповідь до кінця 24- го тижня терапії телбівудіном.

У пацієнтів з HBeAg-негативним гепатитом, традиційно гірше піддається противірусної терапії, результати лікування телбівудіном виглядають обнадійливо: нормалізація аланінтрансферази відзначається у 78% хворих, вірусна супрессия (в середньому на 5 Log10 в порівнянні з вихідною) - у 82%. У всіх пацієнтів з нормалізувати аланінтрансферази зникав вірус (терапевтичний відповідь розвивався у 78% хворих і був на 12% вище, ніж у отримували ламівудин).

Важливим показником, що характеризує ефективність препаратів, що використовуються для підтримуючої терапії, в тому числі і телбівудіна, є здатність попереджати розвиток захворювання. При лікуванні телбівудіном гепатит не прогресує у більшості хворих (80% HBeAg-позитивних і 82% HBeAg-негативних). Причому у значної частини таких пацієнтів (відповідно 41% і 48%) відбувається зворотний розвиток фіброзу.

Телбівудін досить добре переноситься. Частота діагностування основних побічних ефектів не перевищує 1%, тобто порівнянна з ламівудином - еталонним препаратом серед нуклеозидних аналогів в плані безпеки лікування пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В. СЕБІВО може вважатися лікарським засобом, практично не викликає серйозних побічних ефектів.

Слід віддати належне доповідачу, який, крім подання матеріалів міжнародних досліджень, скористався вельми незвичайним способом представлення доповіді - теоретичне обговорення питання перевів у практичне русло, що стимулювало лікарів до більш живому обговоренню. Це було здійснено за допомогою розгляду ряду питань, з приводу яких ведеться полеміка на форумі сайту www.gepatitu.net , Де пацієнти з вірусним гепатитом В діляться один з одним досвідом виживання з цією патологією, а також застосування різних препаратів.

Під час дискусії експертів було також обговорено багато інших проблемних питань. Так, стурбованість практикуючих лікарів викликає відсутність в Україні референсной лабораторії з визначення кількості ДНК вірусу гепатиту В в крові пацієнта, що необхідно для адекватного і правильного призначення йому лікування, а також контролю ефективності проведеної терапії. Були озвучені результати розбіжності даних аналізів декількох лабораторій, що могло призвести як до діагностичної помилку, так і дискредитувати ефективність терапії препаратами при відсутності правильного лабораторного контролю. Такі проблеми потребують вирішення, інакше терапія пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В буде лише емпіричною, що не сприяє ні ефективності лікування, ні зниження витрат на нього. o

Олег Терновенко,
фото Любові Столяр

Новости