Цукровий діабет 1-го типу у дітей: особливий підхід до інсулінотерапії з урахуванням патогенезу захворювання

1. Аутоімунне запалення як основа патогенезу ЦД 1-го типу у дітей
2. клінічна симптоматика
3. діагностичні критерії
4. Особливості лікування дітей з ЦД 1-го типу
5. Дієта і фізична активність
6. Інсулінотерапія: основні завдання, можливі ускладнення і обмеження
7. Біосіміляри інсуліну
8. Лантус® СолоСтар®
9. висновок
10. Список использованой літератури

УДК 616-053.2: 616.379-008.64 + 615.252.349.7

Будрейко Олена Анатоліївна - доктор медичних наук,
завідуюча відділенням ендокринології Державної установи
«Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків Національної академії медичних наук України», Харків

Аутоімунне запалення як основа патогенезу ЦД 1-го типу у дітей

Цукровий діабет (ЦД) 1-го типу - одне з найбільш поширених ендокринних і метаболічних станів в педіатрії, ¾ всіх випадків захворювання діагностують у осіб у віці <18 років (American Diabetes Association 2017; Katsarou A. et al. 2017). У дітей СД 1-го типу характеризується вираженою лабільністю глікемії, труднощами в досягненні компенсації вуглеводного обміну, схильністю до розвитку аутоімунних реакцій на тлі підвищеної реактивності імунної системи.

Механізм розвитку СД 1-го типу представлений на рис. 1.

Мал. 1. Механізм розвитку СД 1-го типу (Lamb WH 2017)

У більшості (70-90%) пацієнтів втрата β-клітин підшлункової залози є наслідком аутоімунного пошкодження острівковогоапарату (Katsarou A. et al. 2017). Найбільше значення (як маркерами аутоімунного инсулита) надають антитіл до глутаматдекарбоксилази (glutamate decarboxylase - GAD), тірозінфосфатазе (insulinoma-antigen (IA) -2α) і цитоплазматичних антигену (islet cell antibodies - ICA) (Pihoker C. et al., 2005) . Поряд з антитілами до антигенів острівковогоапарату важливе місце в патогенезі СД 1-го типу відводять антитіл до інсуліну (insulin autoantibody - IAA), причому саме IAA, на відміну від інших епітопів антитіл до інсуліну, вважають маркером антителообразования до секреторному продукту β-клітин, який одним з перших може бути виявлений в безсимптомний період захворювання у дітей молодшого віку (Potter KN, Wilkin TJ, 2000). Відзначено тісний зв'язок ІАА з наявністю інших продіабетіческіх антитіл (до GAD, IA2α, ICA) (Francis AJ et al., 1985; Gray RS et al., 1985; Peters A. et al., 1995; Cinek O. et al., 2000; González de Pijem L., Nieves-Rivera F., 2001). При цьому поширеність аутоиммунитета проти інсуліну і острівцевих антигенів вища в регіонах з високою захворюваністю на ЦД 1-го типу незалежно від генетичної схильності (van Haeften TW et al., 1987; Schlosser M. et al., 2005).

Відзначено більш висока частота виявлення IAA у дітей молодшого віку в порівнянні зі старшими віковими групами (Francis AJ et al., 1985; Waldhäusl WK et al., 1985; Peters A. et al., 1995; Bilbao JR et al., 2000; Kong YH et al., 2013). Вказану асоціацію пояснюють наявністю зв'язку з імуногенетичними маркерами і, відповідно, більшою агресивністю аутоімунного процесу, а також з характером вигодовування дитини у віці до 1 року, особливо з використанням продуктів на основі коров'ячого молока, зважаючи на значну антигенну стимуляцію і розвитку перехресних реакцій на тваринний білок та інсулін, що створює умови для підвищеної продукції IAA при наявності генетичної схильності (Füchtenbusch M. et al., 1997; Vaarala O. et al., 1999).

Показано, що зі збільшенням тривалості захворювання і застосуванням інсулінотерапії у дітей і підлітків рівень IAA підвищується протягом 1-2-го року хвороби з подальшим зниженням (Salardi S. et al., 1995). При цьому антитіла до острівцевих антигенів здатні до тривалої персистенції, особливо у пацієнтів з маніфестацією захворювання після досягнення віку 7 років, а в окремих випадках відзначається підвищення рівня діабетогенних антитіл у антітелопозітівних осіб і / або їх поява у антітелонегатівних в перші 4 роки після маніфестації СД і початку інсулінотерапії, що може бути наслідком безперервного введення інсуліну як чужорідного білка (Decochez K. et al., 2000).

клінічна симптоматика

Симптоми СД 1-го типу у дітей включають:

• гипергликемию;
• глюкозурию (підвищення частоти сечовипускання і об'єму сечі (поліурія), що особливо важко в нічний час і часто призводить до енурезу у дитини);
• полідипсія (підвищена, часто ненаситна жага, яка вторинна по відношенню до осмотичного діурезу, що викликає дегідратацію);
• незрозуміле зменшення маси тіла, яке може бути значним (при зазвичай збереженому хорошому апетиті);
• втома, нездужання (можуть відзначатися перед настанням гіперглікемії або як окремий симптом гіперглікемії);
• симптоми кетоацидозу (важка дегідратація, кетоновий запах, ацидотична дихання (дихання Куссмауля), біль в животі, блювота, сонливість, кома).

Діти, крім того, можуть проявляти дратівливість, ставати злісними. Гіперглікемія знижує імунітет, роблячи дитини більш сприйнятливим до рецидивуючої інфекції, особливо сечовивідних шляхів, шкіри, дихальної системи. Може розвиватися кандидоз (Lamb WH 2017).

діагностичні критерії

Діагностичні критерії Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association - ADA) включають рівень глюкози в плазмі крові натще ≥126 мг / дл (7,0 ммоль / л) або 2-годинний рівень глюкози в плазмі крові ≥200 мг / дл (11,1 ммоль / л) під час перорального тесту на толерантність до глюкози (75 г) або випадково виявлений рівень глюкози в плазмі крові ≥200 мг / дл (11,1 ммоль / л) у пацієнта з класичними симптомами гіперглікемії або гипергликемического кризу (American Diabetes Association , 2010). ADA, Європейська асоціація з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes - EASD) та інші організації вказують на важливість вимірювання рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) для діагностики ЦД і з метою довгострокового діабетичного моніторингу (International Expert Committee, 2009).

Особливості лікування дітей з ЦД 1-го типу

Участь членів сім'ї є життєво важливою складовою оптимального менеджменту СД в дитячому та підлітковому віці з періодичної переоцінкою підходів у міру дорослішання дитини і появи потреби в самостійній реалізації навичок і здійсненні догляду.

Дієта і фізична активність

Цілі дієти при СД - досягнення балансу між споживаної їжею і дозою, активністю введеного інсуліну і підтримання рівня глюкози в крові якомога більш наближеного до еталонних діапазонами, уникнення розвитку епізодів гіпер-і гіпоглікемії. Вуглеводи (сахарози і інших рафінованих вуглеводів - не більше 10%) повинні забезпечувати 50-55%, жири - 30-35%, білки - 10-15% щоденного раціону (Pihoker C. et al., 2009).

Пацієнтів слід заохочувати до регулярної фізичної активності як важливого аспекту управління захворюванням.

Інсулінотерапія: основні завдання, можливі ускладнення і обмеження

СД 1-го типу характеризується абсолютною інсуліновою недостатністю, такі хворі потребують обов'язкової замісної інсулінотерапії (Katsarou A. et al. 2017). Більшості дітей необхідні ≥2 ін'єкцій інсуліну щодня з корекцією доз на основі самоконтролю рівня глюкози в крові. При визначенні цілей глікемічного контролю слід враховувати вік пацієнта. Згідно з останніми рекомендаціями ADA, для дітей і підлітків з СД 1-го типу цільовий рівень глюкози в крові перед прийомом їжі становить 90-130 мг / дл (5,0-7,2 ммоль / л), перед сном / в нічний час - 90-150 мг / дл (5,0-8,3 ммоль / л), рівень HbA1c - 7,5% (58 ммоль / моль) (American Diabetes Association 2017). Жорсткий контроль глікемії дозволяє знизити частоту мікросудинних ускладнень в подальшому, а також значно знизити показники серцево-судинних подій і загальної смертності.

Ефективність інсулінотерапії багато в чому залежить від ступеня втрати секреції гормону, тяжкості захворювання, віку пацієнта, наявності супутньої патології та інших чинників.

У дослідженні DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) показано, що нормалізація рівня глюкози в крові у підлітків (вік учасників становив> 13 років) більш важкодосяжним, ніж у дорослих. Проте застосування базально-болюсного режиму терапії, інсулінової помпи, частий моніторинг рівня глюкози в крові, постановка цілей та навчання пацієнтів з раннього віку дозволяють підвищити показники досягнення цільових рівнів глюкози в крові, рекомендованих ADA, особливо в сім'ях, де і батьки, і дитина з СД спільно беруть участь у виконанні відповідних завдань згідно з контролем захворювання (Doyle EA et al., 2004; Nimri R et al., 2006; Rosenbauer J. et al., 2012; Cameron FJ et al., 2013).

Головне завдання лікування - відтворення фізіологічного профілю секреції інсуліну, вирішення якої можливе за умови застосування препаратів нового покоління - аналогів інсуліну, показники фармакодинаміки і фармакокінетики яких максимально наближені до фізіологічного профілю дії людського інсуліну. Комбіноване застосування ультракоротких і БЕЗПІКОВИЙ аналогів інсуліну забезпечує антигіперглікемічний ефект без підвищення ризику розвитку тяжкої гіпоглікемії, що дає підстави вважати аналоги інсуліну терапією вибору у хворих дитячого і підліткового віку.

Поряд із забезпеченням оптимального глікемічного контролю необхідно недопущення утворення антитіл до інсуліну як основи імуногенності і її негативних наслідків. У пацієнтів дитячого віку вирішення цієї проблеми особливо складно з огляду на незрілості імунної системи, високого рівня антитілоутворення і схильності до розвитку аутоімунних реакцій. У цій ситуації застосування препаратів інсуліну з недостатньо дослідженими властивостями може привести до непередбачуваних клінічним ефектів - від алергічних реакцій різного ступеня тяжкості до неефективності інсулінотерапії і лабільності глікемії з підвищеним ризиком розвитку гіпоглікемії.

Необхідно розуміти, що щоденне надходження в організм чужорідного білка в ході патогенетичного лікування обумовлює високий ризик розвитку у хворих на ЦД 1-го типу ускладнень, пов'язаних з неминучою иммуногенностью інсулінотерапії і утворенням антитіл до інсуліну. Можливі гіпо- (інсуліновий аутоімунний синдром) і гіперглікемічні реакції (імуногенна інсулінорезистентність і підвищена потреба в інсуліні), нестабільність глікемії зі значними коливаннями різної тривалості, реакції гіперчутливості (анафілаксія, алергія на інсулін).

В цілому імуногенність біофармацевтичних лікарських засобів (БЛС) має багатофакторну основу і пов'язана з характеристиками застосовуваного препарату (формула молекули, білкова послідовність і структура, модифікації білка, наявність агрегації, сторонніх домішок і забруднень, біологічна активність), індивідуальними особливостями пацієнта (генетичні фактори, особливості захворювання, наявність супутніх захворювань, застосування інших препаратів), процесом лікування (дози, їх корекція, частота і тривалість применени я препарату) (рис. 2).

Мал. 2. Фактори, здатні впливати на імуногенність БЛС (Ratanji KD et al., 2014 року)

Широке застосування аналогів інсуліну обмежене їхньою високою (в десятки разів більшою, ніж у традиційних синтетичних ліків) вартістю, що пояснюється складністю високотехнологічного способу виробництва. Великі надії у вирішенні проблеми забезпечення хворих на ЦД 1-го типу дорогими інсуліновими препаратами останнього покоління пов'язують сьогодні з можливістю створення і масового виробництва більш дешевих копій оригінальних фармакологічних препаратів.

Біосіміляри інсуліну

Під «біосіміляром» ( «біоаналогів», «біогенеріком») мають на увазі лікарський препарат, створений за допомогою біотехнологій, який можна порівняти з оригінальним БЛС і поданий на реєстрацію після закінчення терміну дії патенту останнього. Однак можливість такого заміщення викликає сьогодні багато суперечок з огляду на те, що відтворення біотехнологічних препаратів набагато складніше, ніж копіювання традиційних хімічних лікарських засобів. Це послужило причиною розробки комплексу послідовних регуляторних документів, на законодавчому рівні регламентують можливість застосування біосіміляров в лікуванні хворих на ЦД в країнах Європейського Союзу, США, в Росії, Україні (The Commission of the European Communities, 2003; Buehler GJ, Conner D., 2006; EMEA, 2012).

Молекули БЛС мають більший розмір, структура їх часто не до кінця охарактеризована, що значно ускладнює їх точне відтворення. Активною субстанцією біотехнологічних лікарських засобів є білки, молекула яких значно відрізняється від простих синтетичних препаратів за цілою низкою параметрів (розміри, складність структури молекули, наявність посттрансляционной модифікації і мікрогетерогенності) (Bolli G. et al., 1983; Chen JW et al., 2005 ; Buehler GJ, Conner D., 2006; Chase HP et al., 2008). Навіть високоочищений кінцевий білковий продукт за своєю природою гетерогенний, будучи представлений не одним видом, а багатьма різними білковими молекулами. Крім того, при синтезі білка неминучі процеси окислення, дезамінування, денатурації, агрегації і інші, в результаті чого може бути отриманий препарат з такою ж молекулярною масою і навіть з однаковою просторовою структурою молекули, але з іншими біологічними властивостями. Слід також враховувати наявність структурно-функціональної взаємодії молекул БЛС, адже на відміну від простих хімічних молекул, де кожен атом несе певну функціональне навантаження, структурно-функціональні відносини білків відомі лише частково. Таким чином, практично неможливо прогнозувати, який вплив на властивості препарату можуть мати ті чи інші структурні зміни. Крім того, відомо, що молекули білків нестабільні, їх властивості можуть змінюватися, аж до повної втрати біологічної активності, під впливом безлічі факторів.

Таким чином, виробництво БЛС - складний високотехнологічний багатоступінчастий процес, що охоплює:

• синтез коду ДНК діючої речовини;
• підбір вектора і трансфекцію комплементарної ДНК в геном клітини-господаря;
• скринінг і експресію рекомбінантних клітин - створення банку клітин;
• культивування - нарощування необхідних обсягів рекомбінантних клітин-продуцентів та отримання біологічного субстрату, що містить біотехнологічний продукт;
• виділення і очищення препарату;
• створення лікарської форми.

Очищення і перетворення кінцевого продукту в лікарську форму також можуть вносити додаткову варіабельність.

Будь-які відмінності в процесі виробництва БЛС можуть призводити до отримання різних продуктів, що може зумовити зміни в клінічних ефектах препарату, при цьому прогнозувати характер змін ефектів in vivo в залежності від відхилень в технології виробництва практично неможливо. У той же час навіть повна ідентичність молекулярної структури оригінального БЛС і відтвореної копії (біосіміляра) не гарантує ідентичності клінічних ефектів через можливість мікрогетерогенності, особливостей структурно-функціональної взаємодії і схильності до нестабільності таких препаратів, як білкових молекул.

Непрогнозованість клінічних ефектів біосіміляров інсуліну обумовлює значну ймовірність їх недостатнього антігіперглікеміческого ефекту і труднощі в досягненні оптимального глікемічного контролю при СД 1-го типу. Пептидная природа біосіміляров інсуліну є причиною значної імуногенності, ступінь якої широко варіює і в значній мірі залежить від якості технологічного процесу виробництва таких лікарських засобів.

Лантус® СолоСтар®

Одним з найбільш значущих досягнень фармацевтичної науки останніх років стала розробка першого БЕЗПІКОВИЙ аналога інсуліну Лантус® СолоСтар® - золотого стандарту базальної інсулінотерапії на сьогоднішній день. Стійкий безпіковий ефект препарату забезпечується шляхом модифікації молекули людського інсуліну, в якій амінокислота аспарагін замінена на гліцин в А-ланцюга, а також додані дві амінокислоти аргініну в В-ланцюга. Така модифікована молекула отримала назву «гларгин» і стала діючою речовиною нового лікарського препарату, створеного за принципом біотехнології.

Висока ефективність і безпеку застосування інсуліну гларгин підтверджена в численних клінічних дослідженнях за участю різних груп пацієнтів (Chase HP et al., 2008; Cheng Sh.-W. et al., 2013; Liu M. et al., 2016).

Значний успіх препарату Лантус® СолоСтар® в діабетології зумовив підвищений інтерес до виробництва його копій і біосіміляров після закінчення терміну патентного захисту в 2015 р Однак широке застосування біосіміляров інсуліну гларгин вимагає зваженого підходу і ретельного підтвердження їх ефективності та безпеки, як і оригінального препарату. Серед існуючих в даний час численних копій інсуліну гларгин більшість застосовують в країнах, що розвиваються за спрощеною процедурою реєстрації, в ряді випадків виявлені невідповідності складу, ефективності та імуногенності в порівнянні з оригінальною молекулою. У той же час на перший погляд незначні відмінності можуть викликати імуногенність препарату і мати потенційний негативний вплив на стан пацієнта, що підтверджується окремими повідомленнями про випадки алергічних реакцій у хворих, які отримували біосіміляри інсуліну гларгин (García-Nares H. et al., 2015).

висновок

СД 1-го типу у пацієнтів дитячого віку характеризується значною напруженістю аутоімунних процесів і бистро утратой секреції інсуліну. Це обумовлює високі вимоги до інсулінотерапії і якості препарату інсуліну, що застосовується в дитячій популяції пацієнтів. Рішення цієї завдання можливо лише при дотриманні сучасних аналогів інсуліну, профільних дій, які мали б максимально приблизний до фізіологічного. Однак біосимілятори препаратів інсуліну, зокрема базового аналога інсуліну гларгина (Лантус® СолоСтар®), у больних дитячих віках, можна застосовувати тільки після підтвердження їх справжнього стану з оригінальним препаратом і отриманням доказів ефективності та безпеки застосування дітей та підлітків з СД 1-го типу. . Невыполнение этих условий може призвести до непрогнозованого клінічного ефекту.

Список использованой літератури

• Американська діабетична асоціація (2010) Діагностика та класифікація цукрового діабету. Diabetes Care, 33 (Додаток 1): S62 – S69.
• Американська діабетична асоціація (2017) Стандарти медичної допомоги при діабеті 2017. Diabetes Care, 40 (Suppl. 1): 135.
• Bilbao JR, Rica I., Vázquez JA et al. (2000) Вплив статі і віку на початок на аутоантитіла проти інсуліну, GAD65 і IA2 в останніх пацієнтів з діабетом 1 типу. Хорм. Res., 54 (4): 181–185.
• Bolli G., de Feo P., Compagnucci P. et al. (1983) Аномальна контрарегуляція глюкози при інсулінозалежному цукровому діабеті. Взаємодія анти-інсулінових антитіл і порушення глюкагону та секреції адреналіну. Діабет, 32 (2): 134–141.
• Buehler GJ, Коннер Д. (2006) Процес FDA затвердження генеральних ліків. Управління загальних лікарських засобів FDA (https://www.fda.gov/downloads/Training/…/ucm090413.ppt).
• Cameron FJ, де Beaufort C., Aanstoot HJ et al .; Міжнародна дослідницька група Hvidoere (2013) Уроки міжнародної дослідницької групи Hvidoere щодо діабету у дітей: догматичність щодо результатів та гнучкість у підході. Педіатр. Діабет, 14 (7): 473–480.
• Chase HP, Arslanian S., White NH, Tamborlane WV (2008) Інсулін гларгін проти інсуліну середньої дії як базальна компонента багаторазових схем ін'єкцій для підлітків з цукровим діабетом 1 типу. J. Pediatr., 153 (4): 547–553.
• Chen JW, Frystyk J., Lauritzen T., Christiansen JS (2005) Вплив антитіл інсуліну на фармакокінетику та фармакодинаміку інсуліну аспарта після 12-тижневого лікування при багаторазових щоденних ін'єкціях двофазного інсуліну aspart 30 у пацієнтів з діабетом 1 типу. Євро. J. Endocrinol., 153 (6): 907–913.
• Cheng Sh.-W., Лу JM, Пан Ч.-Ю. та ін. (2013) Дослідження фармакокінетичних, фармакодинамічних властивостей та біоеквівалентності ін'єкції рекомбінантного інсуліну гларгіна у здорової людини (http://www.jpma.org.pk/supplement_details.php?article_id=132).
• Cinek O., Pechová M., Kolousková S. et al. (2000) Аутоантитіла до GAD65, IA2 та інсуліну у чеських дітей з діабетом 1 типу. Cas. Лек. Cesk., 139 (19): 599–603.
• Decochez K., Tits J., Coolens JL et al. (2000) Висока частота персистування або підвищення рівня специфічних для острівців аутоантитіл після діагностики діабету 1 типу, представленого до 40-річного віку. Бельгійський реєстр діабету. Diabetes Care, 23 (6): 838–844.
• Дойл Е.А., Weinzimer SA, Steffen AT et al. (2004) Рандомізоване проспективне дослідження, що порівнювало ефективність безперервної підшкірної інфузії інсуліну з декількома щоденними ін'єкціями з використанням інсуліну гларгін. Diabetes Care, 27 (7): 1554–1558.
• EMEA (2012) Питання та відповіді на генеричні ліки. Європейське агентство з лікарських засобів, Лондон (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/11/WC500012382.pdf).
• Francis AJ, Hanning I., Alberti KG (1985) Вплив рівнів антитіл інсуліну на профілі плазми і дію підшкірно ін'єкційних інсулінів людини короткої дії і бика. Diabetologia, 28 (6): 330–334.
• Füchtenbusch M., Karges W., Standl E. et al. (1997) Антитіла до бичачого сироваткового альбуміну (BSA) при цукровому діабеті 1 типу та інших аутоімунних порушеннях. Exp. Clin. Ендокринол. Діабет, 105 (2): 86–91.
• García-Nares H., Leyva-Carmona М.І., Pérez-Xochipa N., Chiquete E. (2015) Реакція гіперчутливості на біоподібний інсулін гларгін. J. Diabetes, 7 (2): 155–157.
• González de Pijem L., Nieves-Rivera F. (2001) Інсулінові аутоантитіла: свідчення аутоімунних захворювань серед пуерто-риканських дітей з недавно виявленим цукровим діабетом 1 типу. PR Health Sci. J., 20 (2): 161–164.
• Grey RS, Cowan P., di Mario U. et al. (1985) Вплив інсулінових антитіл на фармакокінетику та біодоступність рекомбінантних людських і високоочищених яловичих інсулінів у інсулінозалежних діабетиків. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed), 290 (6483): 1687-1691.
• Міжнародний експертний комітет (2009) Міжнародний комітет експертів повідомляє про роль аналізу A1C у діагностиці діабету. Diabetes Care, 32 (7): 1327–1334.
• Katsarou A., Gudbjörnsdottir S., Rawshani A. et al. (2017) Цукровий діабет 1 типу. Nat. Дис. Праймери, 3: 17016.
• Kong YH, Kim MS, Lee DY (2013) Порівняння поширеності аутоантитіл острівців за віком і тривалістю захворювання у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу. Ann. Педіатр. Ендокринол. Metab., 18 (2): 65–70.
• Ягнята WH (2017) Дитячий цукровий діабет 1 типу. Medscape, 27 квітня (http://emedicine.medscape.com/article/919999-overview).
• Liu M., Zhou Z., Yan J. et al. (2016) Рандомізоване, відкрите дослідження інсуліну гларгіну або нейтрального інсуліну протаміну Hagedorn у китайських педіатричних хворих на цукровий діабет 1 типу. BMC Endocr. Disord., 16 (1): 67.
• Nimri R., Weintrob N., Benzaquen H. et al. (2006) Терапія інсуліновою помпою у молоді з діабетом 1 типу: ретроспективне парне дослідження. Pediatrics, 117 (6): 2126–2131.
• Peters A., Klose O., Hefty R. et al. (1995) Вплив антитіл інсуліну на фармакокінетику інсуліну NPH у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, оброблених людським інсуліном. Діабет. Med., 12 (10): 925–930.
• Pihoker C., Forsander G., Wolfsdorf J., Klingensmith GJ (2009) Догляд за амбулаторним лікуванням діабету дітям і підліткам з діабетом. Педіатр. Діабет, 10 с. 12: 58–70.
• Pihoker C., Gilliam LK, Hampe CS, Lernmark A. (2005) Аутоантитіла при діабеті. Діабет, 54 Доп. 2: S52 – S61.
• Potter KN, Wilkin TJ (2000) Молекулярна специфічність аутоантитіл інсуліну. Діабет Метаб. Res. Rev., 16 (5): 338–353.
• Ratanji KD, Derrick JP, Dearman RJ, Kimber I. (2014) Імуногенність терапевтичних білків: вплив агрегації. J. Immunotoxicol., 11 (2): 99-109.
• Rosenbauer J., Dost A., Karges B. et al .; Ініціатива DPV та німецька BMBF Network Competence Diabetes Mellitus (2012) Покращено метаболічний контроль у дітей та підлітків з діабетом 1 типу: аналіз тенденцій з використанням перспективних багатоцентрових даних з Німеччини та Австрії. Diabetes Care, 35 (1): 80–86.
• Salardi S., Cacciari E., Steri L. et al. (1995) 8-річне спостереження анти-інсулінових антитіл у дітей з діабетом: відношення до аутоантитіл до інсуліну, типу HLA, функції бета-клітин, клінічного перебігу та типу інсулінотерапії. Acta Paediatr., 84 (6): 639–645.
• Schlosser M., Koczwara K., Kenk H. et al. (2005) У інсулін-аутоантитіл-позитивних дітей із загальної популяції, афінність антитіл ідентифікує осіб з високим і низьким ризиком. Diabetologia, 48 (9): 1830–1832.
• Комісія Європейських Співтовариств (2003) Директива Комісії 2003/63 / EC (http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:159:0046:0094:EN : PDF).
• Vaarala O., Knip M., Paronen J. et al. (1999) Комбікорм з коров'ячого молока індукує первинну імунізацію інсуліну у дітей раннього віку при генетичному ризику для діабету 1 типу. Diabetes, 48 ​​(7): 1389-1394.
• van Haeften TW, Heiling VJ, Gerich JE (1987) Побічні ефекти антитіл до інсуліну на постпрандіальні профілі глюкози та інсуліну плазми у хворих на цукровий діабет без стійкості до імунного інсуліну. Наслідки для інтенсивних режимів інсуліну. Діабет, 36 (3): 305–309.
• Waldhäusl WK, Bratusch-Marrain P., Kruse V. et al. (1985) Вплив антитіл інсуліну на фармакокінетику інсуліну та утилізацію глюкози у пацієнтів з інсулінозалежним діабетом. Діабет, 34 (2): 166–173.

Получено 06.10.2017

SAUA.GLA.17.11.0788