Кодеінсодержащіе препарати: чи варто їх застосовувати?

1. ПРОБЛЕМИ КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн
2. ПРОБЛЕМИ БЕЗПЕКИ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн
3. Кодеїн ПОСТУПОВО ВИВОДЯТЬ З КЛІНІЧНОГО застосування
4. ІСНУЮТЬ АЛЬТЕРНАТИВИ ДЛЯ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн?
5. ВИСНОВКИ
6. література

У травні 2012 р в журналі «Pediatrics» - офіційному виданні Американської академії педіатрії (American Academy for Pediatrics) - була опублікована тривожна стаття з такою анотацією: «У травні 2009 року ми повідомляли про факт смерті малюка, який отримував кодеїн після аденотонзілектоміі, виконаної для боротьби з синдромом обструктивного апное уві сні. Дитина виявився ультрашвидкий метаболізатори по цитохрому P4502D6 (CYP2D6) ». З огляду на актуальність теми, ми провели огляд досліджень, щоб оцінити клінічну ефективність і безпеку комбінованих препаратів кодеїну в сучасній педіатричній і терапевтичної практиці.

Кодеїн є проліками морфіну. Механізм дії кодеїну зводиться до того, що утворений з нього морфін зв'язується з μ- і κ-опіоїдними рецепторами центральної нервової системи, що сприяє виникненню знеболюючого ефекту.

Кодеїн застосовують при гострій і хронічній болю легкої та помірної ступеня у новонароджених, дітей більш старшого віку і дорослих, особливо часто - для боротьби з післяопераційної болем. При цьому кодеїн застосовують як ізольовано, так і в комбінації з ненаркотичними анальгетиками (парацетамол), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП: ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота) і антигістамінними засобами (дифенгидрамин).

Кодеїн також чинить протикашльову і протидіарейні дію.

ПРОБЛЕМИ КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн

Кодеїн найбільш часто комбінують з парацетамолом . Однак щоб судити про те, наскільки це доцільно, необхідно оцінити, наскільки парацетамол / кодеїн буде ефективніше монотерапії парацетамолом.

Мала додаткова ефективність у клінічних дослідженнях у дорослих

Було проведено велику кількість досліджень у дорослих, в яких порівнювали комбінацію парацетамол / кодеїн з парацетамолом. Їх результати були узагальнені в 2 систематичних оглядах, які наведені нижче. Висновки, які вони дозволяють зробити, можна сформулювати так: комбінація парацетамол / кодеїн більш ефективно усуває біль, ніж монотерапія парацетамолом. Однак приріст ефекту, обумовлений додаванням до парацетамолу кодеїну, був незначним.

Кодеїн застосовують при гострій і хронічній болю легкої та помірної ступеня

У систематичний огляд, виконаний AJM de Craen і співавт., Були включені 24 рандомізованих і / або контрольованих дослідження [1]. Його автори прийшли до висновку, що відмінності в знеболюючий ефект між комбінацією парацетамол / кодеїн і монотерапією парацетамолом були статистично достовірними, але незначними. Величина приросту знеболюючого ефекту за рахунок додавання кодеїну склала всього 5%.

Цікаво відзначити, що в іншому систематичному огляді було показано, що застосування кодеїну в додаток до парацетамолу продовжує дію останнього на 1 ч [2]. Однак значимість цього чинника в контексті малою додатковою ефективності кодеїну і можливого ризику розвитку побічних ефектів проаналізована була.

ПРОБЛЕМИ БЕЗПЕКИ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн

Кодеїн викликає таку ж кількість побічних ефектів і з тим же ступенем тяжкості, як і інші опіоїди в еквіпотентних дозах

Побічні ефекти, що викликаються кодеїном, ділять на більш і менш важкі [3, 4]. До більш важким побічним ефектам відносять розвиток важкої респіраторної депресії, уповільнення частоти серцевих скорочень, слабкий пульс, гіпотензія, затьмарення свідомості, галюцинації, епіпріступи і утруднення сечовипускання. До менш тяжких побічних ефектів відносять седацию, запаморочення, міоз, сухість у роті, нудоту, блювоту, біль в животі, запор, пітливість і незначні висипання на шкірі.

Кодеїн почали широко застосовувати в якості знеболюючого засобу, особливо у дітей, у зв'язку з тим, що, як вважали, він викликає меншу кількість побічних ефектів або вони менш виражені в порівнянні з іншими опадами. Однак результати дослідження така думка не підтверджують. Зокрема, було показано, що в еквіпотентних дозах кодеїн і морфін викликають однакову кількість побічних ефектів з однаковим ступенем тяжкості. Приклади деяких з них наведені в таблиці [5, 6].

Таблиця Порівняння деяких побічних ефектів, що викликаються кодеїном і морфіном в еквіпотентних дозах Побічні ефекти Кодеїн Морфін Респіраторна депресія ** ** Епіпріступи * * Седация *** *** Запаморочення ** ** Нудота і блювання ** ** Запор *** * *

Незважаючи на відсутність або зниження клінічної ефективності щодо усунення болю, побічні ефекти, пов'язані з прийомом кодеїну, можуть відзначатися протягом певного періоду. Оскільки навіть не трансформуючись в морфін, молекули кодеїну самі по собі призводять до розвитку побічних ефектів.

Генетичний поліморфізм цитохрому CYP2D6 є причиною варіабельності клінічних ефектів кодеїну: від повної відсутності ефекту до його надмірної виразності з можливим летальним результатом

Ідеальним варіантом при призначенні кодеїну було б проведення генетичного тестування пацієнтів, щоб виключити призначення даного препарату повільним і ультрашвидкий метаболізатори. Однак сьогодні такі тести доступи тільки для наукових установ [7].

З огляду на вищесказане, дослідники прийшли до висновку, що введення кодеїну до складу препарату слід розцінювати як ускладнений і ненадійний шлях доставки морфіну в організм. З огляду на, що в еквіпотентних дозах кодеїн і морфін призводять до однакових побічних ефектів (тобто у кодеїну немає переваг над морфіном щодо профілю безпеки), можна скористатися порадою, даним ще в 1964 р, - необхідно уникати застосування кодеїну, приймаючи замість нього дозу морфіну менше 10 мг [5].

Взаємодія з іншими препаратами може знижувати або підвищувати активність кодеїну

Навіть в звичайних дозах кодеїн здатний до кумуляції

В ході досліджень було доведено, що повторне призначення кодеїну призводить до кумуляції морфіну в організмі. З одного боку, це може сприяти зростанню клінічної ефективності препарату, з іншого - приводити до збільшення кількості його побічних ефектів [5].

Залежність, що викликається кодеїном, може призводити до розвитку токсичних ефектів через надмірне застосування тих лікарських засобів, з якими він скомбінований

Кодеїн, подібно до інших опіоїдів, викликає звикання і фізичну залежність. При цьому пацієнт починає шукати можливі способи його придбання, і, як правило, джерелом такого стають комбіновані препарати кодеїну. В даному випадку прийом високих доз кодеїну поєднується із застосуванням високих доз того речовини, з яким він скомбінований.

Наводиться посилання на звіт, в якому були описані випадки 77 пацієнтів із залежністю від кодеїну, що входить до складу комбінованих препаратів. Протягом 2,5 років середня кількість щодня вживаних ними таблеток досягло 50. З 77 пацієнтів у 39 виявлені шлунково-кишкові кровотечі або перфорація, у 7 - ниркова недостатність і у 5 - тяжка гіпокаліємія.

У пацієнтів із захворюваннями нирок і печінки доза кодеїну повинна бути знижена

Є повідомлення про те, що у хворих з помірною нирковою дисфункцією доза кодеїну повинна бути знижена на 25%, з тяжкою нирковою дисфункцією - на 50%. Подібні заходи дозволяють запобігти розвитку важкої опіоїдної інтоксикації [3].

Будь-які специфічні рекомендації щодо дозування кодеїну у пацієнтів з печінковою дисфункцією відсутні, проте дослідники відзначають, що доза препарату і кратність його прийому все ж повинні бути знижені [3].

Кодеїн ПОСТУПОВО ВИВОДЯТЬ З КЛІНІЧНОГО застосування

У 2010 р ВООЗ зберегла кодеїн в переліку есенціальних препаратів, що застосовуються для боротьби з болем у дітей (WHO Model List of Essential Medicines for Children, 2010 року; WHO Model Formulary for Children, 2010). Однак в подальшому робоча група ВООЗ, яка створила Керівництво по фармакологічної терапії персистуючої болю у дітей (WHO Guidelines on Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical Illnesses), вивчивши всю доступну інформацію про кодеїн, виключила його з алгоритмів лікування. В даний час цей документ проходить процедуру схвалення. Розробка керівництва послужила підставою для порушення питання про те, щоб виключити кодеїн з вищезгаданого списку есенціальних лікарських засобів ВООЗ. Це питання також перебуває на розгляді.

ІСНУЮТЬ АЛЬТЕРНАТИВИ ДЛЯ КОМБІНОВАНИХ ПРЕПАРАТІВ кодеїн?

У 1996 р ВООЗ опублікувала так звану триступеневу сходи, яка пропонує 3-кроковий підхід до боротьби з болем при онкологічної патології [8]. В подальшому цей підхід стали використовувати при всіх видах болю (малюнок). На першій сходинці призначають ненаркотичні анальгетики або нестероїдні протизапальні засоби, на другий - додають слабкий опиоид (наприклад Кодень), на третьому - замість слабкого опиоида застосовують сильний (наприклад морфін).

малюнок

Триступенева сходи ВООЗ для боротьби з болем

Ефективність ібупрофену не поступається такої комбінованих препаратів кодеїну, але переносимість ібупрофену значно вище

Оскільки відзначається тенденція до виключення кодеїну з сучасних алгоритмів лікування, то вищезгадана сходи стануть, фактично, двуступенчатой ​​(друга сходинка випаде). Тому на першій сходинці необхідно застосовувати ті ненаркотичні анальгетики або нестероїдні протизапальні засоби, ефективність яких порівнянна з такою комбінованих препаратів кодеїну, а на останній сходинці - сильні опіоїди в низьких дозах (наприклад морфін). Саме цього підходу ми і будемо дотримуватися при подальшому викладі результатів сучасних досліджень.

У більшості досліджень показано, що ефективність ібупрофену порівнянна з такою комбінованих препаратів кодеїну, а побічні ефекти виникають рідше

У клінічних дослідженнях у дітей і дорослих було показано, що ефективність ібупрофену не поступається такої комбінованих препаратів кодеїну, але переносимість ібупрофену значно вище. У зв'язку з цим більшість дослідників рекомендують застосовувати ібупрофен замість комбінованих препаратів кодеїну (наприклад парацетамолу з кодеїном).

У дослідженнях за участю дітей було показано, що ібупрофен не поступається за ефективністю і краще переноситься порівняно з комбінацією парацетамолу з кодеїном при усуненні больового синдрому після тонзилектомії [3], переломах рук [9], різноманітних травматичних ушкодженнях кінцівок [10] і взагалі будь-яких видах мишечноскелетной болю [11].

Цікавий і той факт, що за результатами 1 тривалого і 2 нетривалих рандомізованих контрольованих досліджень було винесено рішення про те, що ібупрофен слід застосовувати замість парацетамолу з кодеїном у дітей з переломами рук. Ібупрофен зменшує біль в тій же мірі, що і парацетамол / кодеїн, і краще переноситься.

У дорослих той факт, що ібупрофен не поступається за ефективністю парацетамолу і кодеїну, був продемонстрований при усуненні перинеальной болю після народження дитини [12]. Крім того, аналогічні результати щодо НПЗП в порівнянні з парацетамолом / кодеїном були показані для післяопераційного болю після лапаротомії [13] і усунення різних видів болю в стоматології [14].

Який наркотичний анальгетик застосовувати замість кодеїну?

Якщо усунути біль за допомогою такого НПЗП, як ібупрофен, не вдається, то замість кодеїну рекомендують приймати сильні опіоїди, але в низьких дозах (наприклад морфін) [8].

ВИСНОВКИ

У великій кількості досліджень продемонстрована низька додаткова ефективність кодеїну в порівнянні з тими препаратами, з якими він комбінувався. Крім того, клінічний ефект комбінованих препаратів кодеїну часто був непередбачуваний (міг варіювати від повної відсутності ефекту до летального результату). Разом з тим призначення кодеїну призводило до розвитку додаткових побічних ефектів, кумуляції, звикання, залежності, взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Дані, накопичені в останні роки, дозволяють на першому етапі для боротьби з больовим синдромом замість комбінованих препаратів, що містять кодеїн, призначати НПЗП, такі як ібупрофен. Якщо отриманий аналгетичний ефект недостатній, то на додаток до НПЗП слід приймати сильні опіоїди (наприклад морфін), але в низьких дозах.

Андрій Володимирович Савустьяненко,
доцент кафедри фармакології
Донецького національного медичного університету ім. Максима Горького

Стаття публікується в скороченому вигляді

література

1. de Craen AJM, Giulio GD, Lampe-Schoenmaeckers AJEM et al. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: ​​a systematic review // BMJ. - 1996. - V. 313, - N. 7053. - P. 321-325.

2. Toms L., Derry S., Moore RA, McQuay HJ Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - CD001547. - doi: 10.1002 / 14651858.CD001547.pub2.

3. Buck ML Therapeutic Uses of Codeine in Pediatric Patients // Pediatr. Pharm. - 2004. - V. 10, - N. 4.

4. Codeine and Acetaminophen for Pain Relief: A Review of the Clinical Efficacy and Safety // 2012. - www.crd.york.ac.uk.

5. Williams DG, Hatch DJ, Howard RF Codeine phosphate in paediatric medicine // Br. J. Anaesth. - 2001. - V. 86, - N. 3. - P. 413-421.

6. WHO Analgesic Ladder: which weak opioid to use at step two? // 2008. - www.bpac.org.nz.

7. Use of Codeine in Children // www.sickkids.ca.

8. WHO's pain ladder // www.who.int.

9. Drendel AL, Gorelick MH, Weisman SJ et al. A randomized clinical trial of ibuprofen versus acetaminophen with codeine for acute pediatric arm fracture pain // Ann. Emerg. Med. - 2009. - V. 54, - N. 4. - P. 553-560.

10. Friday JH, Kanegaye JT, McCaslin I. et al. Ibuprofen provides analgesia equivalent to acetaminophen-codeine in the treatment of acute pain in children with extremity injuries: a randomized clinical trial // Acad. Emerg. Med. - 2009. - V. 16, - N. 8. - P. 711-716.

11. Optimal pain relief for acute pediatric musculoskeletal injuries - NSAIDS or Opioids? // 2011. - www.acfp.ca.

12. Peter EA, Janssen PA, Grange CS, Douglas MJ Ibuprofen versus acetaminophen with codeine for the relief of perineal pain after childbirth: a randomized controlled trial // CMAJ. - 2001. - V. 165, - N. 9. - P. 1203-1209.

13. Nauta M., Landsmeer ML, Koren G. Codeine-acetaminophen versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of post-abdominal surgery pain: a systematic review of randomized trials // Am. J. Surg. - 2009. - V. 198, - N. 2. - P. 256-261.

14. Hargreaves K., Abbott PV Drugs for pain management in dentistry // Aust. Dent. J. - 2005. - V. 50, - N. 4 (Suppl. 2). - P. S14-S22.

________________________

* Згідно Фармакопеї США - ацетамінофен

Цікава інформація для Вас: